乙酰辅酶A羧化酶抑制剂解离机制和氟噻唑吡乙酮与氧化固醇结合蛋白作用机制研究

发布时间：2022-01-17 14:35

　　乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase,ACCase）是重要的除草剂靶标之一。目前靶向ACCase已成功开发了芳氧苯氧丙酸酯（Aryloxyphenoxypropionates,APP）、环己二酮（Cyclohexanediones,CHD）和唑啉草酯（Phenylpyrazoline,DEN）三类除草剂。据农药抗性委员会数据显示,ACCase对APP和CHD的抗性尤为严重,因此开发新型抑制剂的任务已迫在眉睫。基于此,我们采用拉伸动力学模拟（steered molecular dynamics,SMD）方法,研究 diclofop（禾草灵,APP 类抑制剂）和tepraloxydim（吡草酮,CHD类抑制剂）与靶标的动态解离过程,为反抗性的抑制剂设计提供理论基础。研究结果显示,diclofop和tepraloxydim在ACCase中的结合位点不完全相同,二者的解离通道存在着明显的差异。二者从靶标解离的PMF（potential of mean force）分别为 70 kcal/mol（diclofop）和 22 kcal/mol（tepraloxydim）,... 

【文章来源】：华中师范大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校

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【部分图文】：

图１－１?ＡＣＣａｓｅ催化乙酰辅酶Ａ转变为丙二酿单酰－辅酶Ａ过程图??乙酰辅酶Ａ羧化酶利用ＡＴＰ提供的能量催化乙酰辅酶Ａ?（ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ）的羧基??

?１?１???ｉ?ｙ????１?ｚｍｍｍ?｜??ｒｍｍｍ?１?Ｌ?「ＡＣＣａｓｅ?］??Ｉ??ｉ???—一．…’??催化乙識辅?＿?ａ?ｌ?成?ｉ?产捣，???迻种产—肪酸与－黄－????也物合成过程中的一神关键?任何外源化合物对ＡＣＣａｓｅ活性的裨制，部将??中间产物。?丨Ｉ?导致此神中闻产锪的消失，雜汜遺成脂肪酸??丨■驟…Ｊ?迸？尜的生物合成受駆，植物最终产Ｍ受害??而死亡．??????油酸，遐麵、麵醱：１?１麵旨驗譲＇麵＇麵－Ｉ??图１－２植物体内脂肪酸的生物合成过程以及ＡＣＣａｓｅ抑制剂的作用部位??ｌｉｐｉｄ?ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ????????Ｃｙｄｏｈｅｘａｎｅｄｉｏｎ＾（ＤＩＭｓ）／＾＾＾＿??Ｖ—／?＼．＿。／?Ｘ?？?／?ｌｗ＊Ａ?－?＾?／＾ｎｙｌＰ＾ｏｌｉｎｅ（ＤＥＮ）??—?＼＿＜＾ｘ〇ｙ￣＾??＼－?，??图１－３乙酰辅酶Ａ羧化酶商品化抑制剂及分类??１．２．２．１芳氧苯氧丙酸酯类抑制剂（ＡＰＰ）??ＡＰＰ类除草剂是一类重要的防除禾本科杂草的高活性除草剂。第一个ＡＰＰ类??除草剂产品是最由日本石原产业公司于２０世纪７０年代开发的禾草灵??（ｄｉｃｌｏｆｏｐ－ｍｅｔｈｙｌ）。１９７１年，赫司特公司也在试验中发现，芳氧苯氧丙酸酯类化合??物在防治禾本科杂草中具有显著效果，随后开发了禾草灵，并于１９７２年先于石原??产业申请了专利。在此之后ＡＰＰ类除草剂迅猛发展，目前商品化的ＡＰＰ类除草剂??有禾草灵（ｄｉｃｌｏｆｏｐ?）、精卩比氟禾草灵（ｆｌｕａｚｉｆｏｐ－Ｐ－ｂｕｔｙｌ?）、精恶挫禾草灵??４??

硕士学位论文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??对酶的抑制活性降低［２４］；当１１１位上连接含有硫原子的烷基时化合物活性得到提高，??连接含有氧原子的烷基则结果相反；将肟醚的烷基延长后生物活性没有明显的变化，??用芳基取代会降低其生物活性［２５］。当化合物结构为（２）时，苯环上连有－Ｎ０２、－Ｃ１??或甲基磺酰基取代时化合物抑制活性较好；当苯环上均为Ｈ原子时，基本上无生物??活性［２６］。??⑴?（２）??〇?Ｎ、〇ｚＲ４??图１－５?ＣＨＤ类除草剂结构通式??１．２．２．３唑啉草酯??Ｐ坐啉草醋（ｐｉｎｏｘａｄｅｎ）是先正达公司在２００５年自主开发登记的首个祀向ＡＣＣａｓｅ??的苯基吡唑啉除草剂，商品名为Ａｘｉａｌ?（爱秀），主要用于防除小麦田和大麦田的禾??本科杂草，苗前使用，高效低毒，选择性好，缺点就是必须辅以安全剂??（ｃｌｏｑｕｉｎｔｏｃｅｔ－ｍｅｘｙｌ）才具有选择性。哩啉草醋不仅可以抑制ＡＰＰ类和ＣＨＤ类抑??制剂能够抑制的杂草叶绿体中ＡＣＣａｓｅ，而且还可以抑制它们不能抑制的杂草细胞??溶质中ＡＣＣａｓｅ，并且一些对ＡＰＰ类和ＣＨＤ类除草剂产生抗性的禾本科杂草如雀??稗、野燕麦等对唑啉草酯无抗性。??１．２．３乙酰辅酶Ａ羧化酶晶体结构及抑制剂结合模式??大多数植物质体内的ＡＣＣａｓｅ是异质型ＡＣＣａｓｅ，包括ＢＣ、ＢＣＣＰ、ａ－ＣＴ和ｐ－ＣＴ??四个亚基。丨９９４年，Ｗａｌｄｒｏｐ等首次解析得到来自大肠杆菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）的ＢＣ亚基［２７］，??１９９５年，Ａｔｈａｐｐｉｌｌｙ等首次解析得到来自大肠杆菌的ＢＣＣＰ亚基Ｐ８］。大肠杆菌的ＣＴ??亚基也于２００２年被解析出［２９］。??大多数植物

【参考文献】：
期刊论文
[1]氧化固醇结合蛋白家族基因的结构和功能[J]. 林春花.  中国农学通报. 2010(09)
[2]分子对接方法的应用与发展[J]. 段爱霞,陈晶,刘宏德,刘秀辉,卢小泉.  分析科学学报. 2009(04)
[3]取代均三氮杂苯氧基苯氧丙酸酯的合成及其除草活性[J]. 孙林英,姜林,王茂荣.  合成化学. 2009(03)
[4]2-（2-（4-（6-氯喹喔啉-2-基氧）苯氧基）丙酰氧基）-丁烯酸酯类化合物的合成与除草活性[J]. 关爱莹,唐咏,吴鸿飞,相东,欧阳津,马宏娟,李斌.  农药. 2008(02)
[5]乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的研究进展[J]. 靳莉,任天瑞,向文胜,陈馥衡.  农药学学报. 2002(01)



本文编号：3594905