阿奇霉素载药胶束的研究
发布时间：2022-01-23 11:49
阿奇霉素（Azithromycin,AZI）是一种大环内酯类抗生素,具有广谱抗菌活性,临床上常用来治疗呼吸系统感染、皮肤感染和泌尿系统等细菌性感染。阿奇霉素通过与细菌核糖体上50s亚单位结合,通过抑制氨基酸的翻译过程来抑制细菌的生长。纳米给药系统包括纳米粒,脂质体,载药胶束等。其中载药胶束通常由两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过疏水作用自组装形成。不仅可以避免药物直接和胃肠道接触,降低了药物的副作用,还能够避免药物被网状内皮系统吞噬,延长了在体内的作用时间。本文以单甲氧基聚乙二醇（Monomethoxy polyethylene glycol,MPEG）为原材料,经缩合和水解开环反应合成出四羟基单甲氧基聚乙二醇,再与α-亚麻酸进行N-酰化反应制备出MPEG-（LNA）4,结构经核磁共振氢谱（1H-NMR）和红外光谱（FT-IR）确认。通过薄膜水化法制备出AZI载药胶束（Azithromycin-loaded micelles,AZI-M）,并对影响载药量和包封率的单因素进行考察,并在此基础上进行正交设计,筛选出最佳制备工艺。采用X射线衍射（XRD...
【文章来源】：济南大学山东省
【文章页数】：70 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
阿奇霉素化学结构
济南大学硕士学位论文3图1.2阿奇霉素脂质体结构Fig1.2PatterndiagramofAZIliposomesSolleti等[8]以二棕榈酸磷脂酰胆碱、胆固醇为原料制备了粒径在400nm左右的阿奇霉素脂质体，并对形成生物膜的铜绿假单细胞菌的抗菌能力进行了研究。结果显示，脂质体的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度都低于原料药，并且降低了生物膜中细菌的生长因子和毒力因子的浓度。通过流式细胞仪分析数据表明，该脂质体与细菌的细胞膜之间存在相互作用。Liu等[9]以大豆卵磷脂和胆固醇为材料，制备出对具有耐药性的金黄色葡萄球菌有活性的阿奇霉素脂质体。将抗菌肽插入到表层大豆卵磷脂中，不仅能够包载阿奇霉素，同时也提高了阿奇霉素的抗菌能力。体外实验显示其没有明显的细胞毒性和直接的抗菌活性。但在体内研究中，抗菌肽修饰的脂质体能够显著降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的小鼠的细菌量，而未被抗菌肽修饰过的阿奇霉素脂质体则没有相似的活性。分子机理表明，抗菌肽在未引发严重免疫反应的情况下提高了抗炎细胞因子的水平，从而与阿奇霉素产生了协同作用。Rukavina等[10]研究了多种阿奇霉素脂质体（普通脂质体、可变脂质体、丙二醇脂质体、阳离子脂质体）对皮肤局部感染的治疗效果，结果显
济南大学硕士学位论文132.2实验部分2.2.1MPEG-(OH)4合成MPEG-(OH)4参考已发表的文献制得[45]。反应式如图2.1所示。称取MPEG（10g，5mmol）溶于四氢呋喃，加入金属钠颗粒（1.15g，50mmol），加热到60℃，氮气流下反应12h。加入环氧氯丙烷（2.78g，30mmol），同等条件下继续反应12h，待反应液冷却后，过滤，除去未反应的金属钠，加热旋蒸除去溶剂及过量环氧氯丙烷，得到单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚。将单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚与氢氧化钠水溶液（10%，70mL）混合，在80℃下反应12h。反应完成后，真空加热旋蒸除去水，加入二氯甲烷溶液残余物，过滤，将二氯甲烷蒸出，用无水乙醚沉淀，得到二羟基单甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)2）。重复上述过程，得到四羟基单甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)4）。图2.1MPEG-(OH)4合成路线Fig2.1ThesyntheticrouteofMPEG-(OH)42.2.2MPEG-(LNA)4合成合成路线如图2.2所示。称取LNA（2.8g，10mmol）溶于二氯甲烷中，加入N，N-二环己基碳二亚胺（DCC，0.2g，1mmol），4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.12g，1mmol），常温反应30min。加入四羟基单甲氧基聚乙二醇（5.45g，2.5mmol）继续反应24h。反应结束后，旋转蒸除二氯甲烷，用无水乙醚沉淀，过滤，得到橘黄色固体，真空干燥至恒重，存于干燥器中备用。
【参考文献】：
期刊论文
[1]聚乙二醇修饰脂质小分子在胶束给药系统中的研究进展[J]. 鲁晓雨,方敏,李宁,卢山,陈西敬. 药学研究. 2018(07)
[2]Creation of an assessment system for measuringthe bitterness of azithromycin-containing reversemicelles[J]. Ri Huang,Yadan Zhang,Tao Wang,Liao Shen,Zhen Zhang,Yang Wang,Dongqin Quan. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018(04)
[3]聚合物胶束载药体系研究进展[J]. 李媛媛,孙祥科,李伟,陈左生,宿烽,宋益民. 化学与生物工程. 2018(05)
[4]载多柔比星肝靶向纳米胶束制备及抗肝癌研究[J]. 孙锦贵,卫华,杨文超,田桂香,连波,武敬亮. 中华肿瘤防治杂志. 2018(08)
[5]亚麻成分提取方法及功效研究综述[J]. 李雅珊,孙华. 天津科技. 2018(04)
[6]不同pH值条件下3种大环内酯类抗菌药物的抗菌活性及耐药性[J]. 高慧莉,罗光明. 检验医学与临床. 2015(18)
[7]聚合物胶束作为抗肿瘤药靶向给药体系的研究进展[J]. 丁媛媛,田宝成,韩景田. 中国医药工业杂志. 2015(08)
[8]β-环糊精及其衍生物对阿奇霉素的溶解度及溶出度的影响[J]. 赵美荣,杨华,王立升. 中国医药工业杂志. 2015(08)
[9]两性霉素B聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺胶束的制备与体外评价[J]. 崔莹冰,纪克红,赵海霞,赵秀丽,陈大为,乔明曦. 沈阳药科大学学报. 2014(10)
[10]玉屏风复合多糖对环磷酰胺免疫抑制小鼠的恢复作用[J]. 邓桦,杨鸿,张兆,何志成,周忠鹰,卢玉葵,蒲文珺. 中国兽医学报. 2014(02)
博士论文
[1]脑靶向载药纳米胶束治疗胶质瘤和耐药性癫痫的实验研究[D]. 刘晓英.复旦大学 2009
硕士论文
[1]小分子协同超高压脲包法分离亚麻籽油中多不饱和脂肪酸研究[D]. 朱凯莉.合肥工业大学 2018
[2]酮康唑-姜黄素载药纳米系统抗菌活性协同作用的研究[D]. 滕芳芳.济南大学 2017
[3]丝素改性PLGA载阿奇霉素微球制备及体外释放研究[D]. 徐越.天津医科大学 2017
[4]基于纳米晶技术的阿奇霉素胶囊的制备与表征[D]. 陈涛.河北科技大学 2012
[5]紫杉醇mPEG-PLA共聚物胶束治疗脑胶质瘤的研究[D]. 潘帅奇.复旦大学 2012
本文编号：3604288
【文章来源】：济南大学山东省
【文章页数】：70 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
阿奇霉素化学结构
济南大学硕士学位论文3图1.2阿奇霉素脂质体结构Fig1.2PatterndiagramofAZIliposomesSolleti等[8]以二棕榈酸磷脂酰胆碱、胆固醇为原料制备了粒径在400nm左右的阿奇霉素脂质体，并对形成生物膜的铜绿假单细胞菌的抗菌能力进行了研究。结果显示，脂质体的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度都低于原料药，并且降低了生物膜中细菌的生长因子和毒力因子的浓度。通过流式细胞仪分析数据表明，该脂质体与细菌的细胞膜之间存在相互作用。Liu等[9]以大豆卵磷脂和胆固醇为材料，制备出对具有耐药性的金黄色葡萄球菌有活性的阿奇霉素脂质体。将抗菌肽插入到表层大豆卵磷脂中，不仅能够包载阿奇霉素，同时也提高了阿奇霉素的抗菌能力。体外实验显示其没有明显的细胞毒性和直接的抗菌活性。但在体内研究中，抗菌肽修饰的脂质体能够显著降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的小鼠的细菌量，而未被抗菌肽修饰过的阿奇霉素脂质体则没有相似的活性。分子机理表明，抗菌肽在未引发严重免疫反应的情况下提高了抗炎细胞因子的水平，从而与阿奇霉素产生了协同作用。Rukavina等[10]研究了多种阿奇霉素脂质体（普通脂质体、可变脂质体、丙二醇脂质体、阳离子脂质体）对皮肤局部感染的治疗效果，结果显
济南大学硕士学位论文132.2实验部分2.2.1MPEG-(OH)4合成MPEG-(OH)4参考已发表的文献制得[45]。反应式如图2.1所示。称取MPEG（10g，5mmol）溶于四氢呋喃，加入金属钠颗粒（1.15g，50mmol），加热到60℃，氮气流下反应12h。加入环氧氯丙烷（2.78g，30mmol），同等条件下继续反应12h，待反应液冷却后，过滤，除去未反应的金属钠，加热旋蒸除去溶剂及过量环氧氯丙烷，得到单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚。将单甲氧基聚乙二醇缩水甘油醚与氢氧化钠水溶液（10%，70mL）混合，在80℃下反应12h。反应完成后，真空加热旋蒸除去水，加入二氯甲烷溶液残余物，过滤，将二氯甲烷蒸出，用无水乙醚沉淀，得到二羟基单甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)2）。重复上述过程，得到四羟基单甲氧基聚乙二醇（MPEG-(OH)4）。图2.1MPEG-(OH)4合成路线Fig2.1ThesyntheticrouteofMPEG-(OH)42.2.2MPEG-(LNA)4合成合成路线如图2.2所示。称取LNA（2.8g，10mmol）溶于二氯甲烷中，加入N，N-二环己基碳二亚胺（DCC，0.2g，1mmol），4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.12g，1mmol），常温反应30min。加入四羟基单甲氧基聚乙二醇（5.45g，2.5mmol）继续反应24h。反应结束后，旋转蒸除二氯甲烷，用无水乙醚沉淀，过滤，得到橘黄色固体，真空干燥至恒重，存于干燥器中备用。
【参考文献】：
期刊论文
[1]聚乙二醇修饰脂质小分子在胶束给药系统中的研究进展[J]. 鲁晓雨,方敏,李宁,卢山,陈西敬. 药学研究. 2018(07)
[2]Creation of an assessment system for measuringthe bitterness of azithromycin-containing reversemicelles[J]. Ri Huang,Yadan Zhang,Tao Wang,Liao Shen,Zhen Zhang,Yang Wang,Dongqin Quan. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018(04)
[3]聚合物胶束载药体系研究进展[J]. 李媛媛,孙祥科,李伟,陈左生,宿烽,宋益民. 化学与生物工程. 2018(05)
[4]载多柔比星肝靶向纳米胶束制备及抗肝癌研究[J]. 孙锦贵,卫华,杨文超,田桂香,连波,武敬亮. 中华肿瘤防治杂志. 2018(08)
[5]亚麻成分提取方法及功效研究综述[J]. 李雅珊,孙华. 天津科技. 2018(04)
[6]不同pH值条件下3种大环内酯类抗菌药物的抗菌活性及耐药性[J]. 高慧莉,罗光明. 检验医学与临床. 2015(18)
[7]聚合物胶束作为抗肿瘤药靶向给药体系的研究进展[J]. 丁媛媛,田宝成,韩景田. 中国医药工业杂志. 2015(08)
[8]β-环糊精及其衍生物对阿奇霉素的溶解度及溶出度的影响[J]. 赵美荣,杨华,王立升. 中国医药工业杂志. 2015(08)
[9]两性霉素B聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺胶束的制备与体外评价[J]. 崔莹冰,纪克红,赵海霞,赵秀丽,陈大为,乔明曦. 沈阳药科大学学报. 2014(10)
[10]玉屏风复合多糖对环磷酰胺免疫抑制小鼠的恢复作用[J]. 邓桦,杨鸿,张兆,何志成,周忠鹰,卢玉葵,蒲文珺. 中国兽医学报. 2014(02)
博士论文
[1]脑靶向载药纳米胶束治疗胶质瘤和耐药性癫痫的实验研究[D]. 刘晓英.复旦大学 2009
硕士论文
[1]小分子协同超高压脲包法分离亚麻籽油中多不饱和脂肪酸研究[D]. 朱凯莉.合肥工业大学 2018
[2]酮康唑-姜黄素载药纳米系统抗菌活性协同作用的研究[D]. 滕芳芳.济南大学 2017
[3]丝素改性PLGA载阿奇霉素微球制备及体外释放研究[D]. 徐越.天津医科大学 2017
[4]基于纳米晶技术的阿奇霉素胶囊的制备与表征[D]. 陈涛.河北科技大学 2012
[5]紫杉醇mPEG-PLA共聚物胶束治疗脑胶质瘤的研究[D]. 潘帅奇.复旦大学 2012
本文编号：3604288
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3604288.html
最近更新
教材专著
