GSK-A1的合成工艺优化研究

发布时间：2022-02-21 17:54

　　丙型肝炎病毒（HCV）是一种血液传播性疾病,目前,全球约有1.3～1.8亿人感染丙肝,每年约有70万人死于丙型肝炎及其并发症。脂酰肌醇4-激酶IIIα（PI4KIIIα）是主要负责在质膜上产生脂质磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）的脂质激酶,经常参与病原性RNA病毒的复制,其最常被研究的作用是丙型肝炎病毒的复制,目前发现:NS5A可以激活PI4KIIIα进而上调PI4P。合成具有选择性PI4KIIIα抑制剂的出发点是这些抑制剂可用于对抗HCV感染。GSK-A1是一种有效的选择性PI4KIIIα型抑制剂,其通过抑制PI4KIIIα来干扰PI4P的供应进而抑制丙型肝炎病毒的复制。查阅文献发现,现有合成路线受专利保护且产率低,后处理复杂,不适于中试放大生产,受合作企业委托优化实验合成GSK-A1及其中间体,并在合成得到目标化合物的同时,完善实验室制备工艺,为接下来的中试研究及GSK-A1衍生物的制备做准备。本课题设计考察了两条合成路线,通过实验考察确定适合中试放大实验的合成路线,即以5-溴-2-氯-3-硝基吡啶、4-吗啉代苯胺和4-溴-2氟硝基苯等为原料,经过硝基还原,磺酰化,硼酸酯化,环合及S... 

【文章来源】：贵州大学贵州省211工程院校

【文章页数】：89 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
缩写词说明
第一章 绪论
    1.1 肝炎
        1.1.1 甲型肝炎
        1.1.2 乙型肝炎
        1.1.3 丙型肝炎
    1.2 HCV抑制剂
    1.3 PI4K激酶及PI4KⅢα抑制剂
        1.3.1 磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K激酶)
        1.3.2 磷脂酰肌醇4-激酶Ⅲα(PI4KⅢα)抑制剂
    1.4GSK-A1
        1.4.1 GSK-A1的命名及分子结构
        1.4.2 GSK-A1的文献合成路线
    1.5 立题依据
第二章 GSK-A1的合成路线设计
    2.1 合成路线的设计
        2.1.1 合成路线一
        2.1.2 合成路线二
    2.2 本章小结
第三章 GSK-A1的合成工艺考察
    3.1 GSK-A1合成路线一的工艺考察
        3.1.1 5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2)的合成工艺考察
        3.1.2 5-溴-2-甲氧基-3-吡啶磺酰氯(3)的合成工艺考察
        3.1.3 5 -溴-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(4)的合成工艺考察
        3.1.4 N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成工艺考察
        3.1.5 5-溴-N1-(4-吗啉代苯基)苯-1,2-二胺(7)的合成工艺考察
        3.1.6 6-溴-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(8)的合成工艺考察
        3.1.7 5-(2-氨基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(9)的合成工艺考察
    3.2 GSK-A1合成路线二的工艺考察
        3.2.1 2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(C2)与N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(C3)的合成工艺考察
        3.2.2 路线二N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成工艺考察
    3.3 本章小结
第四章 GSK-A1衍生物的设计与合成
    4.1 GSK-A1衍生物的设计
    4.2 GSK-A1衍生物的合成
第五章 实验部分
    5.1 试剂和仪器
        5.1.1 主要药品试剂
        5.1.2 仪器
    5.2 GSK-A1及其中间体的制备
        5.2.1 5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2)的合成
        5.2.2 5-溴-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(3)的合成
        5.2.3 5-溴-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(4)的合成
        5.2.4 N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成
        5.2.5 5-溴-N1-(4-吗啉代苯基)苯-1,2-二胺(7)的合成
        5.2.6 6-溴-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(8)的合成
        5.2.7 5-(2-氨基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(9)的合成
        5.2.8 2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(C2)的合成
        5.2.9 N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(C3)的合成
        5.2.10 路线二N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成
    5.3 GSK-A1衍生物及其中间体的制备
        5.3.1 衍生物中间体(5a~b)的合成
        5.3.2 衍生物中间体(8a~b)的合成
        5.3.3 GSK-A1衍生物(G-1~6)的合成
    5.4 GSK-A1的结构确证
        5.4.1 ~1HNMR谱图分析
        5.4.2 质谱分析
        5.4.3 IR分析
结论
致谢
参考文献
附录
附图


【参考文献】：
期刊论文
[1]丙型肝炎病毒抑制剂研究进展[J]. 宋淑,高萍,展鹏,刘新泳.  药学学报. 2020(04)
[2]原发性胆汁性胆管炎合并急性甲型肝炎1例报告并文献复习[J]. 王乐,王志宇,赵旭,高普均.  临床肝胆病杂志. 2018(03)
[3]频哪醇联硼酸酯B2pin2在偶联反应中的应用[J]. 楼鑫,张祯琦.  化学试剂. 2015(06)
[4]苯并咪唑亚胺系列衍生物的微波合成[J]. 胡俊,王济奎,周桃玉,徐炎华.  南京工业大学学报(自然科学版). 2012(03)
[5]甲型肝炎病毒疫苗研究进展[J]. 徐春,王宪华,范冰梅,纪秋花.  实用预防医学. 1997(04)



本文编号：3637772