新型喹唑啉类抗肿瘤药物的设计合成与研究
发布时间：2023-12-09 15:14
恶性肿瘤的治疗、治愈一直是当今科学界和医学界的主要难题之一,也是研究的热点。目前分子靶向治疗已经成为治疗恶性肿瘤的热门手段,其中最为经典的喹唑啉类抗肿瘤药物为吉非替尼,主要用于表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的临床治疗。喹唑啉骨架结构具备广泛的生物活性,对其结构的进一步研究具有重要意义。本论文在已有文献的基础上,通过研究总结喹唑啉类药物的构效关系,设计并合成了15个全新的目标化合物,均以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-基乙酸酯(1)为起始原料,经过氯代、胺化、水解等反应制备中间体4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h);中间体5a-5h再经卤代烃醚化反应制得目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h);中间体5a-5g经卤代烃醚化和卤代烃胺化反应制得目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o),相关的中间体及目标化合物的结构经IR、1H-NMR确证。采用MTT法对部分目标化合物进行了抗肿瘤活性初...
【文章页数】：99 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 绪论
1.1 概述
1.1.1 恶性肿瘤概述
1.1.2 肺癌概述
1.2 抗肿瘤治疗方式
1.2.1 手术治疗
1.2.2 放射治疗
1.2.3 化学治疗
1.2.4 靶向治疗
1.3 抗肿瘤靶向药物作用靶点
1.3.1 靶点受体酪氨酸激酶
1.3.2 靶点人表皮生长因子受体
1.3.3 靶点EGFR突变类型
1.4 抗肿瘤靶向药物
1.4.1 EGFR-TKIs作用机制
1.4.2 EGFR-TKIs的发展
1.4.3 吉非替尼的药理活性和药代动力学特征
1.4.4 吉非替尼的应用范围具有的优势及其毒性和不良反应
1.4.5 EGFR-TKIs耐药机制
1.5 课题研究意义和内容
1.5.1 课题研究意义
1.5.2 课题研究内容
第2章 结构设计与路线选择
2.1 喹唑啉类衍生物的设计
2.1.1 喹唑啉类EGFR-TKIs的构效关系
2.1.2 吉非替尼衍生物的设计
2.2 吉非替尼衍生物合成路线选择
2.2.1 吉非替尼衍生物合成路线选择一
2.2.2 吉非替尼衍生物合成路线选择二
2.2.3 吉非替尼衍生物合成路线选择三
2.2.4 本文设计合成路线
第3章 实验部分
3.1 实验主要原料与仪器
3.1.1 实验原料
3.1.2 实验仪器
3.2 实验操作
3.2.1 中间体4-(3-氯丙基)吗啉(8'a)的合成
3.2.2 中间体4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成(2)的合成
3.2.3 中间体7-甲氧基-4-(取代苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4a-4h)的合成
3.2.4 中间体4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h)的合成
3.2.5 中间体6-(3-氯丙氧基)-N-(取代苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6i-6o)的合成
3.2.6 目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h)的合成
3.2.7 目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o)的合成
3.3 药理实验主要试剂与仪器
3.3.1 实验试剂
3.3.2 实验仪器
3.4 药理实验方法及评价指标
3.4.1 实验方法
3.4.2 评价指标
第4章 结果与讨论
4.1 喹唑啉类衍生物及中间体合成讨论
4.1.1 中间体4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(2)的合成讨论
4.1.2 中间体7-甲氧基-4-(2,4-二甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4e)的合成讨论
4.1.3 中间体7-甲氧基-4-(苯基氨基)喹唑啉-6-醇(5a)的合成讨论
4.1.4 中间体6-(3-氯丙氧基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6n)的合成讨论
4.1.5 目标化合物N-(2,4-二甲基苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8m)的合成讨论
4.2 目标化合物的抗肿瘤测定结果及讨论
4.2.1 目标化合物对肿瘤细胞的生长抑制率测定结果
4.2.2 目标化合物抗肿瘤活性构效关系的初步讨论
第5章 结论
参考文献
附录
在学研究成果
致谢
本文编号：3871704
【文章页数】：99 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 绪论
1.1 概述
1.1.1 恶性肿瘤概述
1.1.2 肺癌概述
1.2 抗肿瘤治疗方式
1.2.1 手术治疗
1.2.2 放射治疗
1.2.3 化学治疗
1.2.4 靶向治疗
1.3 抗肿瘤靶向药物作用靶点
1.3.1 靶点受体酪氨酸激酶
1.3.2 靶点人表皮生长因子受体
1.3.3 靶点EGFR突变类型
1.4 抗肿瘤靶向药物
1.4.1 EGFR-TKIs作用机制
1.4.2 EGFR-TKIs的发展
1.4.3 吉非替尼的药理活性和药代动力学特征
1.4.4 吉非替尼的应用范围具有的优势及其毒性和不良反应
1.4.5 EGFR-TKIs耐药机制
1.5 课题研究意义和内容
1.5.1 课题研究意义
1.5.2 课题研究内容
第2章 结构设计与路线选择
2.1 喹唑啉类衍生物的设计
2.1.1 喹唑啉类EGFR-TKIs的构效关系
2.1.2 吉非替尼衍生物的设计
2.2 吉非替尼衍生物合成路线选择
2.2.1 吉非替尼衍生物合成路线选择一
2.2.2 吉非替尼衍生物合成路线选择二
2.2.3 吉非替尼衍生物合成路线选择三
2.2.4 本文设计合成路线
第3章 实验部分
3.1 实验主要原料与仪器
3.1.1 实验原料
3.1.2 实验仪器
3.2 实验操作
3.2.1 中间体4-(3-氯丙基)吗啉(8'a)的合成
3.2.2 中间体4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成(2)的合成
3.2.3 中间体7-甲氧基-4-(取代苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4a-4h)的合成
3.2.4 中间体4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h)的合成
3.2.5 中间体6-(3-氯丙氧基)-N-(取代苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6i-6o)的合成
3.2.6 目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h)的合成
3.2.7 目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o)的合成
3.3 药理实验主要试剂与仪器
3.3.1 实验试剂
3.3.2 实验仪器
3.4 药理实验方法及评价指标
3.4.1 实验方法
3.4.2 评价指标
第4章 结果与讨论
4.1 喹唑啉类衍生物及中间体合成讨论
4.1.1 中间体4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(2)的合成讨论
4.1.2 中间体7-甲氧基-4-(2,4-二甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4e)的合成讨论
4.1.3 中间体7-甲氧基-4-(苯基氨基)喹唑啉-6-醇(5a)的合成讨论
4.1.4 中间体6-(3-氯丙氧基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6n)的合成讨论
4.1.5 目标化合物N-(2,4-二甲基苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8m)的合成讨论
4.2 目标化合物的抗肿瘤测定结果及讨论
4.2.1 目标化合物对肿瘤细胞的生长抑制率测定结果
4.2.2 目标化合物抗肿瘤活性构效关系的初步讨论
第5章 结论
参考文献
附录
在学研究成果
致谢
本文编号：3871704
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