发展长连接臂二氨基二酸用于多肽模拟物的结构—活性关系研究

发布时间：2024-11-06 20:43

　　富含二硫键的多肽是生物体内一类重要的活性分子,因其参与调控许多生命运动过程和具有更高的靶向选择性而成为疾病治疗的药用靶标,例如胰岛素、利那洛肽已被FDA批准用于治疗糖尿病和改善腹痛症状。其中二硫键对于维持多肽结构刚性和调控生物活性具有重要作用。然而,天然的二硫键会被生物体内一些还原性条件破坏,例如二硫键异构酶等使得多肽的结构发生变化,进而影响生物活性。所以发展不同的方法对天然二硫键进行替换具有重要意义。前人发展出一种将两个氨基酸片段连接作为一个结构单元在多肽中替代天然二硫键的方法,称之为二氨基二酸策略。该方法已在多种不同多肽二硫键的替换中证明了具有广阔的应用前景。但是在二硫键替换的过程中,不同结构的二氨基二酸引起的扭转应力不同,导致结构与天然多肽存在差异,进而对多肽的活性产生诸多不利影响。本论文针对该问题开展了两方面的研究工作。一方面发展了基于简便、高效合成高半胱氨酸前体用以实现链延长二氨基二酸制备的新方法,并通过催产素模拟物的合成证实了其在二硫键替换中的实用性;另一方面构建了一个具有灵活链长及链结构的二氨基二酸Toolboxes,并将其成功应用于抗菌肽TPI中两对二硫键的替换,为二氨基...

【文章页数】：105 页

【学位级别】：硕士

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致谢
摘要
abstract
第一章 引言
    1.1 二硫键替代策略及其应用
        1.1.1 二硒键合成策略及其应用
        1.1.2 硫醚键合成策略及其应用
        1.1.3 Click化学法合成策略及其应用
        1.1.4 烯烃复分解法合成策略及其应用
        1.1.5 酰胺键合成策略及其应用
        1.1.6 外加第二组分合成策略及其应用
    1.2 引入二硫键替代策略构建二硫键模拟物的两种方式
        1.2.1 侧链环化方法构建二硫键模拟物
        1.2.2 二氨基二酸法构建二硫键模拟物
第二章 高效制备链延长二氨基二酸用于固相合成多肽模拟物
    2.1 本章引论
    2.2 研究思路
    2.3 链延长二氨基二酸的合成
        2.3.1 链延长二氨基二酸构建方法的选择
        2.3.2 链延长二氨基二酸的具体合成路线
    2.4 链延长二氨基二酸的应用及分析
        2.4.1 本节引论
        2.4.2 常规多肽的合成方法
        2.4.3 链延长二氨基二酸用于催产素模拟物的合成及分析
    2.5 本章总结
第三章 灵活链长及链结构二氨基二酸Toolboxes的构建及应用
    3.1 本章引论
    3.2 研究思路
    3.3 灵活链长及链结构二氨基二酸Toolboxes的构建
        3.3.1 二氨基二酸2的合成
        3.3.2 二氨基二酸3的合成
        3.3.3 二氨基二酸4的合成
        3.3.4 二氨基二酸5的合成
        3.3.5 二氨基二酸6的合成
    3.4 灵活链长及链结构二氨基二酸Toolboxes的应用及分析
    3.5 本章总结
第四章 发展Tbe/Tbeoc保护的非天然氨基酸用于多肽改性
    4.1 本章引论
    4.2 研究思路
    4.3 不同的Tbe/Tbeoc保护的非天然氨基酸的构建
        4.3.1 Fmoc-Asp(OTbe)-OH
        4.3.2 Fmoc-Glu(OTbe)-OH
        4.3.3 Fmoc-(3-carboxy-Phe) (OTbe)-OH
        4.3.4 Fmoc-Asp-OTbe
        4.3.5 Fmoc-Glu-OTbe
        4.3.6 Fmoc-Lys(Tbeoc)-OH
        4.3.7 Fmoc-Orn(Tbeoc)-OH
        4.3.8 Fmoc-Dap(Tbeoc)-OH
    4.4 Tbe/Tbeoc保护的非天然氨基酸的应用
        4.4.1 本节引论
        4.4.2 Tbe/Tbeoc保护的非天然氨基酸用于SFTI-1 的改性
    4.5 本章总结
参考文献
攻读硕士学位期间的学术活动及成果情况
    1 )参加的学术交流与科研项目
    2 )发表的学术论文(含专利和软件著作权)



本文编号：4011565