植物乳杆菌对小鼠肝脏脂代谢的调控与作用机制
发布时间：2021-07-01 07:41
非酒精性脂肪肝的发病率逐年提高并有低龄化趋势,有报告显示我国目前成人患病率为15%-25%,已成为超越病毒性肝炎的第一大肝病。迄今,脂肪肝仍缺乏一些特效的药物,虽然有一些保肝、降酶、降血脂等对症处理的药物,但大多伴随着不良的副作用,所以更加安全健康的非药物疗法相继提出,其中包括益生菌的使用。已报道植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）可以促进肠道菌群平衡、缓解代谢综合征和免疫调节等多种功能,但植物乳杆菌对缓解高血脂、肥胖、脂肪肝等疾病的作用机制尚不明确,同时存在菌株特异性。其次,植物乳杆菌对肠道菌群向宿主代谢稳态的潜在调节机制,以及肠道菌群,肠道菌群代谢物与肝脏代谢物之间的关系仍知之甚少。针对植物乳杆菌对小鼠肝脏脂代谢的调控与作用机制,本论文主要从以下六个试验开展相关的研究。试验一:体外评价11株植物乳杆菌耐胃酸耐胆盐、降胆固醇以及黏附性等特性,综合筛选出两株降脂黏附性能良好的植物乳杆菌FRT4和FRT10。试验二:FRT4与FRT10在细胞水平上进行降脂效果验证及机制研究。利用油酸构建Hep G2细胞脂质变性模型,结果发现FRT4和FRT10干预显著降低肝细胞中...
【文章来源】：中国农业科学院北京市
【文章页数】：165 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
肠道微生物在NAFLD发展和向NASH进展中的作用机制（BASHIARDESetal.,2016）
中国农业科学院博士学位论文第一章绪论7图1-2非酒精性脂肪肝进展中“肠-肝”轴中的主要路径（LEUNGetal.,2016）Fig.1-2Keymechanisticpathwaysinvolvedinthegut-liveraxisinNAFLDprogression（LEUNGetal.,2016）1.5.1肠道微生物与能量代谢肠道菌群可以影响宿主的能量代谢，促进宿主对营养物质的吸收。此外，肠道微生物可以通过影响一些转录因子的活性来调节宿主基因的表达，造成甘油三酯和脂肪的聚积，减少脂肪酸的氧化分解，从而调节宿主的能量代谢。肠道微生物发酵多糖产生的主要产物是SCFA，而产生的一系列酶类可催化底物生成SCFA相应的盐类，产生二氧化碳及氢气。部分SCFA（主要为丁酸）是结肠上皮细胞的主要能量来源（PRYDEetal.,2002），其余部分通过肠道上皮吸收进入肝脏，然后参与甘油三酯从头合成，最后贮存在脂肪细胞中，最终导致脂肪细胞肥大（BCKHEDetal.,2004）。据报道，将来自肥胖小鼠的肠道菌群注入到无菌小鼠体内后，无菌小鼠对能量的吸收效率提高，体重相应也显著增加，提示食物中特异的肠道菌群可摄取更多的能量，进而参与到肥胖发生（TURNBAUGHetal.,2006）。肠道菌群中厚壁菌门和拟杆菌门是多糖发酵的主要动力（沈峰等，2013），高比例的厚壁菌门/拟杆菌门可以从饮食中吸收更多的能量，促进宿主体内脂肪的聚积（LEYetal.,2005;TURNBAUGHetal.,2006）。对肥胖人群样本的研究发现，厚壁菌门在肥胖人群中丰度相对增加，而拟杆菌门相对减少，也有研究发现肥胖人群的拟杆菌门数量减少的同时放线菌门数量增加。据报道，肠杆菌科在肥胖或超重的学龄前儿童肠道中的丰度显著升高，但肠道微生物菌种群多样性降低，其中双歧杆菌数量与患儿的肝脏损伤呈负相关（ASRIHetal.,2015）。LEY等（2005）将同源遗传型肥胖小鼠ob／ob（瘦素缺乏所?
酶（7α-hydroxylase,CYP7A1）与甾醇-27羟化酶（Sterol-27-hydroxylase，CYP27A1）直接以胆固醇为原料催化合成初级胆汁酸，如胆酸，鹅脱氧胆酸以及与其结合的形成的结合型胆汁酸。在肠道细菌作用下，胆盐诱导酶的脱羟基作用将初级游离胆汁酸降解为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸。在回肠末端，90%-95%的胆汁酸被重吸收，通过门静脉到达肝脏从而进行肠肝循环。而5%~10%的胆汁酸则是由肠道中细菌分泌的胆盐水解酶（bilesalthydrolase，BSH）水解为初级游离胆汁酸，其中少部分的胆汁酸直接随粪便排出，胆汁酸合成和代谢路径如图1-3所示。图1-3胆汁酸的合成与代谢（朱翠等,2019）黑色箭头为经典胆汁酸合成途径，红色箭头为其它胆汁酸合成途径Fig.1-3Bileacidsynthesisandmetabolism(ZHUCetal.2019).Theblackarrowindicatestheclassicalpathwayforbileacidsynthesis,andtheredarrowindicatesotherpathwaysforbileacidsynthesisFXR被认为是胆汁酸代谢的主要调节子，参与到生物合成路径的所有阶段（QURATULAINetal.,2015）。肠道微生物在胆汁酸转化中起着重要作用并决定胆汁酸的组成成分，通过调节次级胆汁酸代谢，激活核受体如法尼酯X受体（FarnesoidXreceptor，FXR），通过抑制肝脏中胆固醇7α-羟化酶来抑制胆汁酸合成（VALLIMetal.,2013）。研究指出，与正常小鼠相比，缺乏FXR的小鼠饲喂高脂饮食后，胆固醇和甘油三酯在肝脏中显著升高（JIAOetal.,2018）。在
【参考文献】：
期刊论文
[1]仔猪肠道微生物代谢产物及益生菌的调控作用[J]. 朱翠,王少磊,蒋宗勇,陈庄. 动物营养学报. 2019(04)
[2]具有胆盐水解酶活性乳酸菌体内降胆固醇功效机理的研究[J]. 董改香,张勇刚. 甘肃畜牧兽医. 2018(04)
[3]肠道菌群与大脑双向互动的研究进展[J]. 游懿君,韩小龙,郑晓皎,赵爱华,陈天璐. 上海交通大学学报(医学版). 2017(02)
[4]植物乳杆菌HLX37降胆固醇活性研究[J]. 林斌,黄菊青,官雪芳,郑怡,徐庆贤,钱蕾. 食品工业科技. 2016(20)
[5]益生菌发酵豆乳对高脂血症小鼠降血脂及肝损伤缓解的作用[J]. 张晓磊,武岩峰,朴春红,于寒松,刘俊梅,贾冬梅,华晓曼,王雨珊,王心哲,王玉华. 现代食品科技. 2016(05)
[6]Caco-2细胞模型快速培养法的建立与评价[J]. 马美湖,黄晶. 现代食品科技. 2016(03)
[7]Gut microbiota and host metabolism in liver cirrhosis[J]. Makoto Usami,Makoto Miyoshi,Hayato Yamashita. World Journal of Gastroenterology. 2015(41)
[8]role of the normal gut microbiota[J]. Sai Manasa Jandhyala,Rupjyoti Talukdar,Chivkula Subramanyam,Harish Vuyyuru,Mitnala Sasikala,D Nageshwar Reddy. World Journal of Gastroenterology. 2015(29)
[9]植物乳杆菌表面性质及对Caco-2细胞的黏附[J]. 李清,刘小莉,王英,董明盛,周剑忠. 食品科学. 2015(09)
[10]Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Kouichi Miura,Hirohide Ohnishi. World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
博士论文
[1]胆盐水解酶提高乳酸菌胆盐耐受能力的酶学与生理学机制研究[D]. 毕洁.江南大学 2016
硕士论文
[1]胆盐水解酶的分离纯化及酶学性质的研究[D]. 王继超.黑龙江大学 2013
本文编号：3258731
【文章来源】：中国农业科学院北京市
【文章页数】：165 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
肠道微生物在NAFLD发展和向NASH进展中的作用机制（BASHIARDESetal.,2016）
中国农业科学院博士学位论文第一章绪论7图1-2非酒精性脂肪肝进展中“肠-肝”轴中的主要路径（LEUNGetal.,2016）Fig.1-2Keymechanisticpathwaysinvolvedinthegut-liveraxisinNAFLDprogression（LEUNGetal.,2016）1.5.1肠道微生物与能量代谢肠道菌群可以影响宿主的能量代谢，促进宿主对营养物质的吸收。此外，肠道微生物可以通过影响一些转录因子的活性来调节宿主基因的表达，造成甘油三酯和脂肪的聚积，减少脂肪酸的氧化分解，从而调节宿主的能量代谢。肠道微生物发酵多糖产生的主要产物是SCFA，而产生的一系列酶类可催化底物生成SCFA相应的盐类，产生二氧化碳及氢气。部分SCFA（主要为丁酸）是结肠上皮细胞的主要能量来源（PRYDEetal.,2002），其余部分通过肠道上皮吸收进入肝脏，然后参与甘油三酯从头合成，最后贮存在脂肪细胞中，最终导致脂肪细胞肥大（BCKHEDetal.,2004）。据报道，将来自肥胖小鼠的肠道菌群注入到无菌小鼠体内后，无菌小鼠对能量的吸收效率提高，体重相应也显著增加，提示食物中特异的肠道菌群可摄取更多的能量，进而参与到肥胖发生（TURNBAUGHetal.,2006）。肠道菌群中厚壁菌门和拟杆菌门是多糖发酵的主要动力（沈峰等，2013），高比例的厚壁菌门/拟杆菌门可以从饮食中吸收更多的能量，促进宿主体内脂肪的聚积（LEYetal.,2005;TURNBAUGHetal.,2006）。对肥胖人群样本的研究发现，厚壁菌门在肥胖人群中丰度相对增加，而拟杆菌门相对减少，也有研究发现肥胖人群的拟杆菌门数量减少的同时放线菌门数量增加。据报道，肠杆菌科在肥胖或超重的学龄前儿童肠道中的丰度显著升高，但肠道微生物菌种群多样性降低，其中双歧杆菌数量与患儿的肝脏损伤呈负相关（ASRIHetal.,2015）。LEY等（2005）将同源遗传型肥胖小鼠ob／ob（瘦素缺乏所?
酶（7α-hydroxylase,CYP7A1）与甾醇-27羟化酶（Sterol-27-hydroxylase，CYP27A1）直接以胆固醇为原料催化合成初级胆汁酸，如胆酸，鹅脱氧胆酸以及与其结合的形成的结合型胆汁酸。在肠道细菌作用下，胆盐诱导酶的脱羟基作用将初级游离胆汁酸降解为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸。在回肠末端，90%-95%的胆汁酸被重吸收，通过门静脉到达肝脏从而进行肠肝循环。而5%~10%的胆汁酸则是由肠道中细菌分泌的胆盐水解酶（bilesalthydrolase，BSH）水解为初级游离胆汁酸，其中少部分的胆汁酸直接随粪便排出，胆汁酸合成和代谢路径如图1-3所示。图1-3胆汁酸的合成与代谢（朱翠等,2019）黑色箭头为经典胆汁酸合成途径，红色箭头为其它胆汁酸合成途径Fig.1-3Bileacidsynthesisandmetabolism(ZHUCetal.2019).Theblackarrowindicatestheclassicalpathwayforbileacidsynthesis,andtheredarrowindicatesotherpathwaysforbileacidsynthesisFXR被认为是胆汁酸代谢的主要调节子，参与到生物合成路径的所有阶段（QURATULAINetal.,2015）。肠道微生物在胆汁酸转化中起着重要作用并决定胆汁酸的组成成分，通过调节次级胆汁酸代谢，激活核受体如法尼酯X受体（FarnesoidXreceptor，FXR），通过抑制肝脏中胆固醇7α-羟化酶来抑制胆汁酸合成（VALLIMetal.,2013）。研究指出，与正常小鼠相比，缺乏FXR的小鼠饲喂高脂饮食后，胆固醇和甘油三酯在肝脏中显著升高（JIAOetal.,2018）。在
【参考文献】：
期刊论文
[1]仔猪肠道微生物代谢产物及益生菌的调控作用[J]. 朱翠,王少磊,蒋宗勇,陈庄. 动物营养学报. 2019(04)
[2]具有胆盐水解酶活性乳酸菌体内降胆固醇功效机理的研究[J]. 董改香,张勇刚. 甘肃畜牧兽医. 2018(04)
[3]肠道菌群与大脑双向互动的研究进展[J]. 游懿君,韩小龙,郑晓皎,赵爱华,陈天璐. 上海交通大学学报(医学版). 2017(02)
[4]植物乳杆菌HLX37降胆固醇活性研究[J]. 林斌,黄菊青,官雪芳,郑怡,徐庆贤,钱蕾. 食品工业科技. 2016(20)
[5]益生菌发酵豆乳对高脂血症小鼠降血脂及肝损伤缓解的作用[J]. 张晓磊,武岩峰,朴春红,于寒松,刘俊梅,贾冬梅,华晓曼,王雨珊,王心哲,王玉华. 现代食品科技. 2016(05)
[6]Caco-2细胞模型快速培养法的建立与评价[J]. 马美湖,黄晶. 现代食品科技. 2016(03)
[7]Gut microbiota and host metabolism in liver cirrhosis[J]. Makoto Usami,Makoto Miyoshi,Hayato Yamashita. World Journal of Gastroenterology. 2015(41)
[8]role of the normal gut microbiota[J]. Sai Manasa Jandhyala,Rupjyoti Talukdar,Chivkula Subramanyam,Harish Vuyyuru,Mitnala Sasikala,D Nageshwar Reddy. World Journal of Gastroenterology. 2015(29)
[9]植物乳杆菌表面性质及对Caco-2细胞的黏附[J]. 李清,刘小莉,王英,董明盛,周剑忠. 食品科学. 2015(09)
[10]Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Kouichi Miura,Hirohide Ohnishi. World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
博士论文
[1]胆盐水解酶提高乳酸菌胆盐耐受能力的酶学与生理学机制研究[D]. 毕洁.江南大学 2016
硕士论文
[1]胆盐水解酶的分离纯化及酶学性质的研究[D]. 王继超.黑龙江大学 2013
本文编号：3258731
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