JMP软件在富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方与工艺优化中的应用

发布时间：2020-09-25 14:09

　　 JMP软件是一种交互式可视化统计发现软件,在医药行业中的用途有试验设计和数据的统计分析。质量源于设计(QbD)理论注重增加对药品和生产工艺的理解,强调从科学管理和风险管理的角度提升药品质量。美国食品药品管理局(FDA)对于药企申报的新药报告中的统计分析部分,只接受用SAS和JMP分析获得的统计结果,同时40%以上的药物评审员是JMP用户。本课题基于QbD理论,在对参比制剂充分分析的基础上,确定仿制制剂的质量目标概况和关键质量属性(CQAs),运用JMP软件的试验设计功能来解决富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方与工艺优化的问题,主要包括以下内容:1.基于QbD理论,运用JMP软件中的混料设计进行处方筛选。在系统全面进行原料药属性与风险评估、原辅料相容性研究、处方各变量风险评估和原料药粒度选择研究的基础上,以一水乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的比例为设计因子,以溶出度、崩解时间和片剂硬度为因变量,建立处方成分组成的设计空间模型。所建模型R~2均高于0.9,说明模型能够解释大部分变异,并运用该模型筛选出适宜的处方组成比例。基于QbD理论,运用单因素试验法筛选出适宜的交联羧甲基纤维素钠的内外加比例和硬脂酸镁用量。通过实验验证,确定每片处方组成为:TDF为300mg、微晶纤维素为93mg、一水乳糖为164mg、预胶化淀粉为71mg、硬脂酸镁为10.05mg,崩解剂交联羧甲基纤维素钠为32mg、内外加比例为1:2。2.基于QbD理论,以上述优化处方,在对生产工艺进行系统的初始风险和变量风险评估的基础上,运用JMP软件的定制设计对湿法制粒工艺进行研究,以搅拌转速、切割刀转速、制粒时间和加水量为因子,以卡尔系数、松密度和溶出度为因变量,建立湿法制粒工艺模型。所建模型R~2基本高于0.9,说明模型能够解释大部分变异。运用该工艺模型的刻画器获得适宜的工艺参数为:搅拌转速为3r/s、切割刀转速为25r/s,加水量为250mg/片,制粒时间为8min。经过实验验证,该模型给出的最佳湿法制粒工艺参数可行。基于QbD理论,运用单因素法,确定干燥工艺参数:干燥温度范围为55-60℃,干燥时间小于7h;确定润滑工艺参数:润滑转数为40-100转;确定压片工艺参数:压片机转速范围为15-25rpm,通过调整主压片厚度来维持片剂硬度为100-140N。本课题基于USP中富马酸替诺福韦二吡呋酯片的质量标准来评价自制制剂与参比制剂的差异,测得实验结果可知:自制制剂与参比制剂是一致的。因此可知:本课题基于QbD理论并运用JMP软件的试验设计来优化富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方和工艺,获得最终的处方和工艺参数能够生产出合格产品。这一设计理念与优化方法在我国仿制药一致性研究中具有重要的应用推广意义。
【学位单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.6;TP319
【部分图文】：

溶出度,药物释放,药物渗透,药物吸收

物利用度大约为 25%，与高脂肪性食物同服时，Viread 的 AUC 和 Cmax可分加约 40%和 14%。Viread 的终末半衰期大约为 17 小时。.3.3 药物释放富马酸替诺福韦二吡呋酯是 BCSⅢ类化合物，药物渗透成为药物吸收的步骤，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。因此需对参比制剂在不H 下溶出度进行研究。FDA 溶出度方法数据库中针对该产品推荐的溶出度测法（美国药典第二法桨法）：溶出介质为 900mL 的 0.1mol/L 的盐酸溶液，转 50rpm，溶出介质温度保持在 37 0.5℃，药物浓度通过紫外（UV）分光光进行测定，检测波长为 260nm。参比制剂的药物释放同时在不同 pH 值（pH1.H2.0、pH4.5、pH6.8 和水）的溶出介质中进行了测定，具体结果见图 2-1。 FDA 推荐的方法测定溶出度时，参照药品片剂的体外释放呈快速溶出，并受溶出介质 pH 值的变化所影响。

信息,质量属性,药品,可生产性

图 2- 2 FDA 公开的临床部分上的处方信息[64]Figure 2- 2 The prescribing information of FDA disclose clinical's information[64]4 处方研究实验部分方研发集中在初始风险评估中确定的中高风险处方变量的研究，这2-12。处方研究分三部分进行：第一部分为：研究微晶纤维素、一水淀粉的比率，崩解剂用量对于药品关键质量属性的影响；第二部分剂内外加比例对于药品关键质量属性的影响；第三部分为：研究外量对于成品质量和可生产性的影响。处方开发研究是在实验室小试。表 2-15 详细列出了这些研究中所用的设备和相关工艺参数。

溶出度,半正,片剂,变量

图 2- 3 处方变量影响片剂 5min 溶出度的半正态图Figure 2- 3 Half normal plot of the formulation variable effects on dissolution at 5 min影响片剂溶出度（10 分钟时）的显著因素：由 JMP 软件的筛选模型可化淀粉用量是唯一影响片剂 10min 溶出度的具有统计学意义的显著因素2-4。由图 2-5 可知，预交化淀粉用量与 10min 溶出度呈正相关，预交化多则 10min 溶出度大。

【参考文献】