Ir（Ⅲ）金属络合物催化C-H胺化反应及其在生物活性分子合成中的应用

发布时间：2017-12-23 19:17

  本文关键词：Ir（Ⅲ）金属络合物催化C-H胺化反应及其在生物活性分子合成中的应用　出处：《南京大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

  更多相关文章： 过渡金属催化 Ir催化 C-H胺化 叠氮 含氮有机化合物

【摘要】：过渡金属催化C-H胺化由于可以给传统有机化学的合成分析提供新的思路而成为近年来有机合成方法学研究的前沿热点。本论文首先综述了过渡金属催化C-H胺化的发展历史和现状,从反应机理(C-H活化,C-H插入,SET)的角度,总结了过渡金属催化C-H胺化的不同反应类型,并且比较了不同催化体系和胺源的反应特性,从而发现:若要丰富过渡金属催化C-H胺化的反应类型,将其真正应用于有机合成,关键在于开发新的催化体系,同时使用丰富多样的胺源。首先,我们选择了一系列高官能团化的烷基叠氮(如糖、氨基酸和甾体类衍生物)作为胺源,利用Ir(Ⅲ)络合物作为催化剂,在醋酸铯(CsOAc)的促进下实现了苯甲酰胺衍生物邻位选择性C-H胺化反应。该反应的底物容忍性非常高,可以把不同类型的烷基胺引入到芳基上,具有很好的应用价值。同时我们成功地分离和表征了关键的环铱中间体,对反应的机理进行了比较详细的研究。该方法为具有重要生理活性的复杂烷基胺的后期衍生化提供了新的途径。由于上述胺化反应具有很好的官能团容忍性,我们设想可以设计官能团化的烷基叠氮作为胺源,期望利用底物上的官能团(比如酰胺基团)以及产物上新形成的官能团(氨基)与叠氮上引入的官能团继续反应,从而实现串联反应,为高效合成复杂含氮类化合物提供新的思路。在这个思路的指导下,我们合成了在碳链末端含有醛基官能团的烷基叠氮作为氮源,经过对Ir(Ⅲ)催化反应条件的优化,我们实现了苯甲酰胺衍生物的分子间C-H胺化、分子内缩合、亲核加成的串联环化构建了一系列含有手性中心的四氢异喹啉[2,1,a]喹唑啉酮衍生物。同时初步的研究表明:在Ir(Ⅲ)/手性磷酸的共催化条件下,可以实现不对称催化反应(62%yield,31%ee)。该方法为实现一些生物活性复杂分子的高效合成提供了新的思路。另外C-H键胺化反应中,酰胺基团的直接引入是个难点,一般反应活性不高,底物范围窄。在课题组前期关于利用酰基叠氮实现C-H键插入胺化研究的基础上,我们想首次利用TrocN_3作为C-H键活化胺化反应的酰胺源。由于此分子结构中含有的-OCH_2CC1_3基团是个强拉电子和易离去基团,在反应中不仅可以提高酰基叠氮反应活性,还可以直接进行进一步转化。在这个思想的指引下,我们实现了Ir(Ⅲ)催化苯甲酰胺衍生物邻位分子间的C-H酰胺化、分子内的SN_2型的亲核取代串联,以高收率,高选择性合成了一系列多种取代的含氮杂环化合物——喹唑啉酮衍生物。该方法提供了一种新的合成喹唑啉酮衍生物的途径,在一些生理活性分子的合成方面具有潜在应用价值。正是由于TrocN_3的高反应活性和易转化的特性,我们利用其作为胺源,还实现了 Ir(Ⅲ)催化C(sp~3)-H酰胺化反应,并对产物进行了一系列高效转化。在正戊酸或NaOAc促进的Ir(Ⅲ)催化体系中,TrocN3能分别和含氮杂环或肟醚导向的C(sp3)-H键发生酰胺化反应。该反应官能团兼容性好,底物范围广泛,条件温和,收率高,所得酰胺化产物不仅可以直接脱保护形成一级烷基胺类化合物,还可以直接被各种亲核试剂进攻,一步转化生成氨基甲酸酯、尿素类化合物。其中五元环铱中间体也被首次成功分离和表征,使我们对此反应的机理有了进一步的了解。由于该类反应的官能团容忍性较高,为实现在药物活性分子合成中的应用提供了基础。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O621.251
，

本文编号：1325149