miR-22调控Ⅰ型干扰素和炎症因子表达的分子机制

发布时间：2017-12-18 15:21

  本文关键词：miR-22调控Ⅰ型干扰素和炎症因子表达的分子机制

  更多相关文章： miR-22 MAVS poly(I:C) I型干扰素 细胞因子

【摘要】：miRN A通过碱基序列互补结合靶基因来降解靶基因mRNA或抑制其转录后翻译,是调节基因表达的关键分子。近年来研究表明miRNA不仅广泛参与细胞增殖分化、细胞凋亡、器官形成等生理进程,还在天然免疫及病毒感染过程中发挥重要的调控作用。病毒感染及天然免疫通路的激活会引起miRNA的表达发生变化,差异表达的miRNA进而又能调控天然免疫反应和病毒的感染。Poly(I:C)是双链RNA免疫刺激物,poly(I:C)刺激细胞能够被细胞的天然免疫受体识别,诱导产生I型干扰素和炎症细胞因子。本研究旨在以miR-22为研究对象,探索poly(I:C)和乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)刺激神经胶质细胞过程中miR-22的表达情况,以及在此过程中miR-22调控I型干扰素和炎症因子表达的分子机制。主要研究内容如下:1.Poly(I:C)诱导细胞内源性miR-22的上调表达Poly(I:C)处理的人神经胶质瘤细胞(U251)和人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y),用荧光定量PCR检测细胞中miR-22的表达水平,发现miR-22的表达显著上调,且呈时间和剂量的依赖性。2.miR-22负调控poly(I:C)诱导的I型干扰素和炎症因子的表达U251细胞过表达miR-22能够显著的抑制poly(I:C)诱导的I型干扰素和炎症因子的表达。相反,抑制内源性的miR-22后,能够显著的促进poly(I:C)在U251细胞上诱导的I型干扰素和炎症因子的表达。3.miR-22靶向MAVS通过软件预测分析以及荧光素酶、荧光定量PCR、Western Blot等方法验证,证实了MAVS(Mitochondrial antiviral-signaling protein,MAVS)是miR-22的一个直接靶标。miR-22通过与MAVS基因的3’UTR结合,抑制细胞内源性MAVS的表达。4.miR-22通过靶向MAVS负调控poly(I:C)诱导的I型干扰素和炎症因子的表达过表达MAVS质粒可以恢复miR-22对poly(I:C)诱导的I型干扰素和炎性因子的抑制作用。沉默MAVS后显著的抑制poly(I:C)诱导到的I型干扰素和炎症因子的表达,与过表达miR-22是一致的效果。此外,miR-22通过靶向MAVS抑制其下游转录因子IRF3和NF-κB的激活。证明miR-22通过靶向MAVS负调控poly(I:C)诱导的I型干扰素和炎症因子的表达。5.miR-22促进JEV在胶质细胞中的复制JEV感染U251细胞能够诱导miR-22的上调表达,且呈时间和剂量的依赖性。而在U251细胞过表达miR-22则可以促进JEV的增殖。相反,抑制内源性miR-22后,会抑制JEV在U251细胞上的增殖。本研究首次证明了miR-22在poly(I:C)刺激细胞过程中的重要作用,鉴定了miR-22的一个新靶标MAVS,揭示了miR-22调控I型干扰素和炎症因子表达的分子机制,为进一步阐明病毒诱导的神经炎症反应分子机制提供了一种新思路。
【学位授予单位】：华中农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：S852.65

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本文编号：1304652