mRNA降解模型及动力学行为

发布时间：2017-12-21 10:18

  本文关键词：mRNA降解模型及动力学行为　出处：《广州大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：基因表达是一个涉及到许多生化反应物和生化反应过程的复杂的随机过程。它主要包含两个重要的步骤:转录和翻译。转录是以DNA为模板,以四种游离的核糖核苷酸为原料,在解旋酶、RNA聚合酶等酶的催化下,消耗能量合成mRNA的过程;翻译是指由mRNA生成蛋白质。转录本质上是一个生化反应的动力学过程,它包含转录因子与启动子的绑定,mRNA的生成及降解等主要的生化反应。需要重点强调的是,mRNA降解是基因表达调控中十分重要的步骤。mRNA的合成和降解间的平衡所导致的mRNA丰度的稳定有益于生命体实施正常生理功能。即使假设在相同的细胞环境下,由于这些事件的随机性也将会引起转录物的动力学行为的变化。转录过程的随机性主要由基因在开启状态和关闭状态的随机切换所致。通过加入利福平或利用其他手段完全阻断mRNA的生成后,几乎所有的基因转录的实验研究中总是假设mRNA的降解服从指数分布,例如[1 6]。然而,最近的实验发现大量的mRNA的降解模式并非都是指数降解。一个具有说服力的例子是在酿酒酵母(S.cerevisiae)中选择了424个mRNAs,仅有11个服从指数降解[7];类似的例子是大肠杆菌(E.coli)实验,也选择了103个mRNAs,发现有11个满足指数降解[8];在海洋蓝藻原绿球藻(marine cyanobacterium Prochlorococcus)试验中抽取了更多的1102个mRNAs,不过也仅有117个mRNAs满足指数降解模式[8]。因此,这些例子清楚的表明简单的指数降解动力学模型并不能充分的描述mRNA降解的生理学机制。减少从已观察到的mRNA降解模式与降解模型间的差距是科学家们面临的重要挑战之一,最大的困难在于降解路径的中间状态是未知的,更是难以量化测定。因此,对传统的单个降解常数的mRNA降解模型的调整是十分有必要的,使得每个参与降解的主要过程都应贡献其对应的特定降解速率。mRNA降解的机制主要由其生理学结构引起的。大部分真核细胞内决定mRNA稳定的两个重要的构件是5′端的5′-7-甲基鸟苷酸帽子结构和3′端的3′-poly(A)尾巴结构。“帽子”结构与细胞质内蛋白eIF4E作用,“尾巴”结构与尾巴结合蛋白(poly(A)-binding protein,PABP)组合,它们共同作用以阻止核酸外切酶对转录物mRNA的降解。因此,为了启动mRNA的降解,要么外部结构尾巴、帽子必须被除去,要么内切酶从内部攻击mRNA。一旦mRNA被降解,两条方案中的一个被选择用来启动mRNA的降解。在较常见的降解途径中,首先帽子结构在脱帽过程中被除去,这一过程主要发生在细胞质处理小体(P-body)内。接着,mRNA被核糖核酸外切酶XRN1从5′→3′方向降解。需要指出的是,为了使mRNA的脱帽生化反应易于发生,mRNA的长尾巴(the poly(A)tail)结构经脱腺苷化作用缩短为寡A尾巴(oligo(A))结构,这是mRNA降解过程中重要的一步。另一个通道是mRNA被复合物exosome协同其他因子直接沿3′→5′方向降解。我们感兴趣的是调整传统的mRNA指数降解模型为基于实验数据驱动的降解模型。本文中,我们首先建立了符合实验数据的非指数mRNA降解模型,证明了这类模型对动态的平均转录均值和稳定态的噪声一些新的特征;其次,还得到了一些关于平均转录物的动力学行为的新结论。本文的主要创新点如下:(1)得到mRNA指数降解和非指数降解的判定准则。(2)建立了mRNA被3′→5′和5′→3′不同路径所调控和两个或多个连续降解步骤调控的非指数降解的不同数学模型。(3)得到了非指数降解模型中符合生物实验基因转录产物的动力学行为。(4)证明了两步降解模型中有关噪声的有意义结果:两步降解模型的噪声总是大于一步降解模型中的噪声,且两个降解率相等时,噪声最大。本文的各章节结构安排如下。第一章简明介绍了基因表达的背景、mRNA降解的机制及非指数降解的实验数据。第二章,给出mRNA非指数降解的判定准则,建立了mRNA非指数降解的两步降解模型,并得到了两步降解的半衰期的估值范围。接着,建立了两状态连续两步降解的mRNA模型,得到转录物的平均水平的动力学行为。第三章,得到了一个有意义的结果:mRNA两步降解的噪声总是大于一步降解时的噪声,且两个降解率相等时,噪声最大。第四章,首先建立了一个mRNA被3′→5′和5′→3′两条路径调控的非指数降解模型。得到了如下结论:(1)转录物平均水平关于初始激活频率和激活速率是单调递增的,关于失活速率是单调递减的。(2)一个有趣的现象是,转录物平均水平关于降解率不总是单调递减的。(3)当/(+)时,转录物平均水平关于时间是单调递增的。第五章,建立mRNA多步非指数降解模型,得到转录物的稳定值的解析表达式和转录物的动态数量关于参数激活速率和失活速率的单调性行为。在最后一章,我们总结已有的工作,展望未来工作的前景。
【学位授予单位】：广州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：Q75

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1 李元杰,王仁海;工科力学要大力发展典型模型教学[J];物理与工程;2001年02期

2 熊建国;;《动载设计:模型分析的应用》[J];世界地震工程;1984年04期

3 卢正安;;积宽法测流模型分析[J];人民长江;1982年05期

4 蔡e，

本文编号：1315682