G蛋白β2亚基调控新皮质神经元多极向双极形态转换

发布时间：2018-04-09 09:23

本文选题：大脑皮层发育　切入点：神经元辐射迁移　出处：《东北师范大学》2017年博士论文

【摘要】：哺乳动物大脑皮层板层结构的确立依赖于神经前体细胞的增殖、分化、有丝分裂后神经元的迁移和投射等过程。在胚胎发育过程中,起源于室管膜区和室管膜亚区的神经元经历多极迁移、运动迁移和胞体位移的顺次迁移模式朝向皮层板运动,定位于特定的板层区域。随后神经元进行轴突和树突结构的发育,最终形成具有功能的神经环路,构筑大脑皮层高度有序的六层结构。大脑皮层神经元辐射迁移及整合是皮层发育成熟的关键步骤,细胞不能正常迁移或者迁移到错误的位置会导致严重的疾病,包括癫痫、智力低下和精神分裂症等。因此,揭示神经元辐射迁移的分子机制,对于指导人类对脑功能的认识以及神经性疾病的防治有着重要的意义。异源三聚体G蛋白是细胞内重要的信号转导分子,由α、β和γ亚基组成,将从G蛋白耦联受体而来的信号传递给下游信号分子,调控细胞中的激酶活性、离子通道活性及细胞骨架稳定性等等。Gβγ二聚体除去失活Gα亚基,抑制G蛋白持续激活外,能够独立激活下游信号,参与调控细胞骨架运动、囊泡运输和基因转录调控等过程。有报道证明,Gβγ能够调节细胞的趋化和迁移,调节神经突起的生长、神经递质的释放和神经前体细胞的增殖分化等过程,推测Gβγ二聚体可能在大脑皮层投射神经元辐射迁移过程中发挥作用。哺乳动物中表达5种不同的Gβ亚基,作为Gβγ二聚体的主要功能元件,阐明每一种β亚基的作用对清晰认识Gβγ二聚体的生物学功能有重要意义。首先,我们通过免疫印迹和免疫组织化学染色发现Gβ2在小鼠大脑皮层神经元辐射迁移旺盛时期持续表达,表达区域较广,以IZ的表达水平较高。随后,应用子宫内电穿孔技术在体内敲减Gβ2的表达,导致神经元的辐射迁移受到抑制,更多的神经元处于多极形态,阻滞神经元多极向双极形态转换,高尔基体朝向迁移方向的定位异常,提示Gβ2对迁移神经元的极性确立尤为重要。体外神经元培养及体内神经元形态分析结果均表明,敲减Gβ2表达抑制神经元突起的生长,影响神经元形态发育。细胞外调节蛋白激酶(Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK)1/2信号通路是经典的Gβγ二聚体下游调控激酶。机制分析表明,Gβ2与ERK1/2上游激酶MEK1/2、ERK1/2和支架蛋白MP1结合;在神经细胞中,Gβ2表达下调导致pERK1/2的水平下降;进一步,体内表达ERK1/2的显性抑制形式(ERK1 K71R/ERK2 K52R)载体导致神经元的迁移阻滞,与Gβ2表达下调的表型相类似,神经元的形态转换受到抑制。最后,我们使用持续激活形式的MEK1恢复神经元中的pERK1/2的水平,部分补救Gβ2表达下降引起的神经元迁移阻滞和神经元形态转换异常的表型。综上所述,本研究表明,在新皮质发育过程中,Gβ2通过影响神经元的多极向双极的形态转换,在神经元辐射迁移的过程中发挥作用;Gβ2可能提供一个支架募集ERK1/2信号复合物并调节其磷酸化活性,从而调节神经元的辐射迁移。
[Abstract]:In the course of embryonic development , it is important to study the role of G尾纬 dimer in the course of radiation migration of neurons in cerebral cortex . It is suggested that G 尾纬 dimer can regulate cell tropism and migration , regulate cell skeleton movement , release of neurotransmitters and the regulation of neural precursor cells . In conclusion , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . At the end , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . Finally , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . In conclusion , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . In conclusion , we can provide a scaffold to raise the signal complex and regulate its phosphorylation activity , so as to regulate the radiation migration of neurons .

【学位授予单位】：东北师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：Q42

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