海马体中EGFR信号通路上调NMDA受体亚单位GluN2B并参与LTP的形成

发布时间：2016-12-13 20:19

  本文关键词：海马体中EGFR信号通路上调NMDA受体亚单位GluN2B并参与LTP的形成，由笔耕文化传播整理发布。

《浙江大学》 2015年

海马体中EGFR信号通路上调NMDA受体亚单位GluN2B并参与LTP的形成

汤扬  

【摘要】：背景：N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)为一类配体、电压双门控离子型谷氨酸受体,在脑内广泛分布并对海马区LTP的调节至关重要,也在多种神经病理过程中扮演重要角色。一个NMDA受体分子由两个GluN1亚单位和两个GluN2亚单位或GluN3亚单位组成。这些亚基的胞内段含有多个丝氨酸和酪氨酸磷酸化位点,而磷酸化修饰能够影响到MDA受体的通道特性以及运输,因此对于该受体的功能至关重要。多项研究表明TrkB, ErbB4以及EphB受体等受体酪氨酸激酶(RTK)能够通过调节GluN2B亚单位的磷酸化来调节NMDA受体功能。EGFR为一类重要的RTK,在脑中表达丰富,并在脑的发育过程中起到多种作用。外源性EGF处理能够易化成熟小鼠海马脑片中LTP的诱导,也能促进培养海马神经元中NMDA受体依赖的钙内流。而EGFR配体HB-EGF敲除小鼠LTP受损,提示EGFR信号通路能够通过调控NMDA受体来影响LTP。然而EGFR调控NMDA受体功能的具体机制及其内源性调控的生理意义还不明确。 目的：本研究旨在探究EGFR信号通路对于NMDA受体GluN2B亚单位的调控机制和在突触可塑性中的生理意义。 方法：采用免疫荧光组织化学染色观察成年小鼠海马体中内源性EGFR的分布。用蛋白印迹法和免疫荧光细胞化学染色探究了EGFR在神经元中的亚细胞分布。用免疫荧光细胞化学染色和全细胞电生理记录研究EGFR激活后对含有GluN2B亚单位的NMDA受体功能的影响。用蛋白印迹法检测EGFR调控GluN2B亚单位的信号通路。结合蛋白印迹法和小鼠海马脑片场电位记录研究EGFR对诱导LTP的生理意义。 结果：EGFR在成年小鼠的海马体内广泛分布,并主要集中在神经元的非突触区,而突触内则相对较少。培养海马神经元中给予外源性EGF刺激能够特异性上调细胞膜上含有GluN2B亚单位的NMDA受体。海马神经元上的EGFR能够通过Src家族蛋白激酶磷酸化GluN2B的Y1472位点。阻断EGFR信号通路会阻碍高频刺激诱导LTP过程中含有GluN2B亚单位的NMDA受体在突触后膜的聚集,并损害LTP的诱导。阻断EGFR激活能够抑制小鼠在场景恐惧训练后海马中GluN2BY1472磷酸化的上升,但是不影响24小时记忆提取。 结论：EGFR信号通路能通过调节NMDA受体GluN2B亚单位的磷酸化来影响NMDA受体功能并参与突触可塑性。

【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q42
【目录】：

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