多巴胺系统基因对脑网络调控机制的影像遗传学研究

发布时间：2017-05-27 13:27

  本文关键词：多巴胺系统基因对脑网络调控机制的影像遗传学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：脑是人最复杂的器官,控制着人的感觉,运动,学习,记忆,语言和情感等多种认知功能。脑结构和功能正常的发挥作用需要脑内多种神经递质系统的协同调控,多巴胺是大脑中重要的神经递质,多巴胺能失调会直接引起人类的行为和认知功能障碍,导致精神分裂症等多种精神疾病发病。因此本文采用影像遗传学的方法在正常的中国汉族人群中,结合多个模态的磁共振影像数据,系统地考察了多巴胺系统内的相关基因对脑网络的影响,揭示了多巴胺神经递质系统影响情绪调节和认知控制的神经生物学机制,为理解多巴胺系统与精神疾病的关系提供了有力的证据。首先,脑源性神经营养因子BDNF基因密码子第66个位点发生缬氨酸到甲硫氨酸替换的单核苷酸多态性位点(BDNF Val66Met)与认知、记忆功能以及多种神经精神疾病相关。结构磁共振的研究已经发现该位点会引起皮层厚度和体积的变化,但是它对皮层表面积的影响仍不清楚。我们在一个正常大样本中结合多模态的磁共振数据研究BDNF Val66Met对皮层形态学结构和功能连接的影响,利用Freesurfer计算皮层厚度和皮层表面积,将皮层厚度和表面积以及功能连接强度作为因变量,基因型作为自变量(Val/Val=0,Val/Met=1,Met/Met=2),进行基于SNP的一般线性模型分析。我们发现风险等位基因Met存在基因剂量效应,表现为随着Met等位基因携带数量的增加,个体的右侧前脑岛的皮层表面积逐步增大,而且前脑岛与背外侧前额叶的功能连接也随着Met等位基因剂量的增加而增强。因此,本研究证明了BDNF Met等位基因对皮层结构和功能都存在基因剂量效应。其次,BDNF影响腹侧纹状体多巴胺的释放,而COMT影响前额叶多巴胺的水平。这两个脑区作为前额-纹状体系统的一部分参与情绪调节和认知控制。BDNF和COMT的常见功能多态性位点分别是Val66Met和Val158Met,BDNF Val66Met主要影响BDNF的转运和分泌,COMT Val158Met主要影响前额叶的多巴胺水平。已有的行为学研究已经发现BDNF Val66Met和COMT Val158Met交互地影响前额-纹状体系统依赖地学习和记忆,但是多巴胺相关的神经环路上的交互作用并没有研究。本研究使用功能磁共振成像数据,利用双侧腹侧纹状体作为种子区计算功能链接,接着进行双因素(Two-way,BDNF基因型和COMT基因型)方差分析,研究BDNF和COMT是如何交互地影响双侧腹侧纹状体和前扣带的功能连接的。具体来说,COMT Met等位基因携带者中BDNF Val66Met基因多态性对这一功能连接的影响呈倒U型曲线,而COMT Val纯合子个体中则呈U型曲线。这些研究结果可能帮我们更好地解释依赖于前额-纹状体系统的认知功能受基因交互作用影响的生物学机制。最后,基因对脑结构和精神疾病的的影响方式除了独立作用或与其它基因交互作用外,更多GWAS研究发现多数精神疾病是一种多基因遗传疾病。因此我们进一步考察多巴胺系统内参与合成、转运、代谢和受体基因是如果共同对精神分裂症相关的脑结构和功能以及认知行为产生影响的。联合多巴胺通路内精神分裂症的所有风险位点,我们分别使用PLINK和Freesurfer计算得到多巴胺基因风险分数以及壳核和尾状核的体积,然后利用多重回归模型分析壳核和尾状核的体积以及它们到全脑的功能连接与多基因风险分数的相关性。研究发现风险分数与左侧壳核的体积呈正相关。静息态功能连接分析发现风险分数越高,左侧壳核和尾状核到默认网络脑区的功能连接越强,而与额顶网络的功能连接关系则相反。行为学分析发现随着精神分裂症患病风险的增加,个体的工作记忆能力越差。总之,本研究的发现为我们理解精神分裂症的“多巴胺假说”提供了依据,并证实了精神分裂症的多基因遗传效应。我们的研究根据影像遗传学的思路,从多巴胺系统内单个SNP位点的作用、两个位点的交互作用到多个位点的加性效应;从大脑单个脑区、单条连接到脑网络分析,建立起多巴胺系统基因、脑结构和功能以及行为之间的关系,为以后更好地理解疾病相关的行为背后的神经机制提供了支持,对我们预防精神疾病的发生提供了帮助。
【关键词】：多巴胺 影像遗传学 脑网络
【学位授予单位】：电子科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R338
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-13
• 第一章 绪论13-17
• 1.1 引言13
• 1.2 影像遗传学的研究背景和意义13-14
• 1.3 本文的主要贡献与创新14-16
• 1.3.1 BDNF VAL66MET的基因剂量效应对皮层表面积和功能连接的影响14-15
• 1.3.2 BDNF与COMT基因多态性对前额-腹侧纹状体环路的交互作用15
• 1.3.3 精神分裂症多巴胺基因风险分数对背侧纹状体结构和功能环路以及工作记忆的影响15-16
• 1.4 本论文的结构安排16-17
• 第二章 脑网络的背景知识及多巴胺系统的影像遗传学研究17-34
• 2.1 脑网络与精神疾病17-21
• 2.1.1 脑网络技术17-18
• 2.1.2 脑网络分析方法18-20
• 2.1.3 脑网络分析方法在精神疾病中的应用20-21
• 2.2 多巴胺系统与精神疾病21-28
• 2.2.1 多巴胺系统的结构和功能21-24
• 2.2.2 多巴胺的生物化学机理24-26
• 2.2.3 多巴胺系统相关基因26-28
• 2.3 多巴胺系统相关基因的影像遗传学研究28-33
• 2.3.1 单个基因的影像遗传学研究28-30
• 2.3.2 神经影像的全基因组关联研究30-31
• 2.3.3 多个基因的影像遗传学研究31-32
• 2.3.4 基因-基因交互作用32-33
• 2.4 本章小结33-34
• 第三章 BDNF VAL66MET基因剂量效应对脑结构和功能的影响34-45
• 3.1 研究背景34-35
• 3.2 研究方法35-38
• 3.2.1 数据采集35-37
• 3.2.2 结构磁共振数据分析37
• 3.2.3 功能磁共振数据分析37-38
• 3.2.4 统计分析38
• 3.3 研究结果38-41
• 3.3.1 人口学和遗传学信息38-40
• 3.3.2 BDNF Val66Met与皮层形态学分析40
• 3.3.3 BDNF Val66Met与功能连接分析40-41
• 3.4 结果讨论41-44
• 3.5 本章小结44-45
• 第四章 BDNF与COMT对前额-腹侧纹状体环路的交互作用45-59
• 4.1 研究背景45-46
• 4.2 研究方法46-47
• 4.2.1 数据采集46
• 4.2.2 功能磁共振数据分析46
• 4.2.3 统计分析46-47
• 4.3 研究结果47-55
• 4.3.1 人口学和遗传学信息47-48
• 4.3.2 腹侧纹状体静息态功能连接模式48-54
• 4.3.3 BDNF Val66Met和COMT Val158Met对腹侧纹状体-前额叶通路的交互作用54-55
• 4.4 结果讨论55-58
• 4.5 本章小结58-59
• 第五章 多巴胺基因PGRS对背侧纹状体以及工作记忆的影响59-68
• 5.1 研究背景59-60
• 5.2 研究方法60-62
• 5.2.1 数据采集60
• 5.2.2 精神分裂症多巴胺基因风险分数计算60-62
• 5.2.3 结构磁共振数据分析62
• 5.2.4 功能磁共振数据分析62
• 5.2.5 统计分析62
• 5.3 研究结果62-64
• 5.3.1 多巴胺基因PGRS与背侧纹状体子结构体积62-63
• 5.3.2 多巴胺基因PGRS与背侧纹状体子结构功能连接63-64
• 5.4 结果讨论64-67
• 5.5 本章小结67-68
• 第六章 全文总结与展望68-70
• 6.1 全文总结68-69
• 6.2 后续工作展望69-70
• 致谢70-71
• 参考文献71-92
• 攻读博士学位期间取得的成果92-94
• 个人简历94-95

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