DSG2-F536C转基因小鼠心脏结构和功能及心电表型的初步研究

发布时间：2017-12-08 20:30

  本文关键词：DSG2-F536C转基因小鼠心脏结构和功能及心电表型的初步研究

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【摘要】：第一部分应用超声心动图评估DSG2-F536C突变对小鼠心室结构和功能的影响背景:本课题组在一个致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)家系中检出 DSG2-F531C 突变,进而构建出DSG2-F536C转基因小鼠,病理学研究证实其右室出现纤维化和脂肪化等表型,提示该突变具有致病性,但DSG2-F536C转基因小鼠心脏结构和功能的具体改变尚需进一步研究。目的:应用超声心动图评估10周龄DSG2-F536C转基因小鼠心室结构和功能的变化。方法:根据不同基因型将DSG2-F536C转基因小鼠分为3组,分别为野生型C57BL/6J小鼠(DSG2wt/wt,WT组)、杂合子突变组(DSG2mt/wt,H组)和纯合子突变组(DSG2mt/mt,HM组)。检查时间均为10周龄,雌雄不限,在麻醉状态下行经胸超声心动图检查,观察三组小鼠心室结构和功能的变化。结果:每组分别完成8只小鼠的超声心动图检查,结果显示:(1)与WT组相比,HT组和HM组小鼠左室射血分数(LVEF)均显著降低(HT组vsWT组,44.4±6.6%vs 57.5±3.8%,p0.01;HM 组 vs WT 组,36.3±6.7 vs 57.5±3.8%,p0.01),HM 组则较 HT 组小鼠进一步降低(36.3±6.7%vs44.4±6.6%,p0.05);(2)与WT组小鼠相比,HT组和HM组小鼠左室短轴缩短分数(LVFS)均显著降低(HT组 vs WT 组,21.8±3.7%vs 29.7±2.6%,p0.01;HM 组 vs WT 组,17.1±3.3%vs29.7±2.6%,p0.01),HM组小鼠则较HT组小鼠进一步降低(17.1±3.3%vs 21.8±3.7%,p0.01);(3)与WT组小鼠相比,HT组小鼠左室收缩末期内径(LVIDs)(3.2±0.19mm vs 2.6±0.19mm,P0.01)和左室舒张末期内径(LVIDd)(4.1±0.14mmvs3.7±0.23mm,P0.05)均显著增加,HM组亦呈增大趋势,但无统计学差异,HT组与HM组间无明显差异;(4)与WT组小鼠相比,HT组和HM组左室收缩末期后壁厚度(LVPWs)均显著变薄(HT组vs WT组,1.0±0.11mm vs 1.2±0.15mm,P0.01;HM 组 vs WT 组,0.95±0.15mm vs 1.2±0.15mm,P0.01),但HM组和HT组间则无显著差异;(5)与WT组小鼠相比,HM组小鼠收缩末期室间隔厚度(IVSs)显著变薄(0.93±0.1mm vs 1.1±0.1mm,P0.01),HT组与WT组、HT组与HM组间比较无明显差异;(6)与WT组小鼠相比,HT组和HM组小鼠右室舒张末期内径(RVIDd)均增加,但均未达统计学差异(HT 组 vs WT 组,0.48±0.32mm vs 0.31±0.23mm,P0.05;HM组 vsWT组,1.1±0.86mmvs0.31±0.23mm,P0.05)。结论:10周龄DSG2-F536C转基因小鼠出现显著的左室收缩功能下降、左心室收缩和舒张末期内径增大、左室后壁与室间隔厚度变薄等结构和功能的改变。第二部分DSG2-F536C转基因小鼠心电表型的初步研究背景:DSG2-F536C突变除了引起小鼠心脏结构和功能的改变,病理检查还提示明显的右心室受累为主的纤维化、钙化和脂肪化,伴有缝隙连接蛋白43(CX43)和钠通道的低表达。上述改变理论上可能导致心电学异常,包括局部心肌双极或单极电压偏低,心肌间传导延缓,自律性增高、触发活动和折返激动相关的室性心律失常发作增多,严重者可因恶性室性心律失常导致心源性猝死。目的:观察DSG2-F536C突变小鼠心电图指标、基线与药物激发后室性心律失常的发生情况和心外膜单极电压标测的变化,评估DSG2-F536C突变对小鼠室性心律失常易感性的影响。方法:根据基因型将DSG2F536C突变转基因小鼠分为3组:WT组、HT组和HM组,均为10周龄,观察比较以下指标:(1)记录小鼠基线体表心电图,采集分析心率(HR)、PR间期、QRS波宽度和QT间期等指标;(2)观察不同组间基线和肾上腺素激发后室性早搏(PVC)和室性心动过速(VT)的发生情况;(3)小鼠开胸心外膜左室和右室单极电压标测,观察不同组间心外膜左、右心室单极电压的变化。结果:(1)体表心电图指标:HM组小鼠心率较WT组和HT组小鼠均显著增快(HM组vs WT组,436.3±25.4bpm vs 358.7±30bpm,P0.01;HM组vs HT组,436.3±25.4bpmvs 366.3±49.4bpm,P0.05),而 HT 组和 WT 组间无明显差异;HM组小鼠QRS波宽度较WT组和HT组小鼠QRS波均显著增宽(HM组vs WT组,12.3± 1.2ms vs 11.2±0.4ms,P0.05;HM组 vs HT组,12.3ms±1.2 vs 10.6±0.5ms,P0.01),而HT组和WT组间无显著性差异;突变小鼠的PR间期和QT间期均有延长的趋势,但均无统计学意义。(2)WT组和HT组小鼠在基线和肾上腺素激发前后均未出现PVC及VT,而HM组给予肾上腺素前有1只小鼠自发出现PVC和VT,给予肾上腺素后有2只小鼠出现PVC和VT;(3)心外膜单极电压标测:HM组小鼠右室单极电压均较WT组和HT组小鼠显著降低(HM组vs WT组,0.68±0.33mv vs 1.7±0.37mv,P0.01;HM 组 vs HT 组 0.68±0.33mv vs 1.5±0.35mv,P0.01),而HT组和WT组间则无显著性差异。HT组和HM组的左室单极电压较WT组均有下降的趋势,但差异无显著性。结论:10周龄DSG2-F536C转基因小鼠心电图出现提示交感神经兴奋的心率增快和提示心肌间传导延缓的QRS波群增宽,基线和肾上腺素激发后的室性心律失常发生率增加,右室心外膜单极电压显著降低,提示该突变可能增加了小鼠的室性心律失常易感性。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R542.2

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