HIV病毒Vif蛋白抑制剂小分子库的合成及其体外活性的检测

发布时间：2017-12-12 11:18

  本文关键词：HIV病毒Vif蛋白抑制剂小分子库的合成及其体外活性的检测

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【摘要】：获得性免疫缺陷综合征自上世纪80年代第一例患者被报道以来便迅速蔓延全世界,成为了一个困扰全球的难题。至今依旧不存在能被彻底治愈艾滋病的手段。目前最有效的药物治疗因为病毒耐药性以及药物的毒副作用,并不能起到很好的效果。因此探索新的治疗靶点,合成新型抗病毒药物是当务之急。HIV-1病毒影响因子(viral infectivity factor,Vif)作为一种辅助蛋白能增强病毒在人体内复制和扩增的能力。当被Vif缺失型病毒感染时,宿主细胞内的宿主限制因子APOBEC3G(A3G)能包装进入产生的子代HIV-1颗粒中,并在下一轮感染中针对性的诱发病毒新生负义链cDNA的脱氨基化反应,从而使病毒基因组上产生很多错义突变,使得病毒蛋白转录过程提前终止。Vif能诱导A3G 和 CBF-Elongin B-Elongin C-Cullin5-Rbx 复合物形成 E3 泛素连接酶复合物,使A3G多泛素化并被人体内的蛋白酶体识别降解。由此A3G-Vif-E3复合物被认为是抗HIV-1抑制剂研究的新型靶点。本文第二章以之前被报道过的RN-19为母体,设计合成了 30余种衍生物,并通过核磁共振波谱、质谱、HPLC等手段进行了检测,结果表明化合物的合成成功。本论文第三章检测了设计合成的30余种化合物的抗病毒活性。首先用MTT法检测了这些化合物在A549细胞上的细胞毒性,结果显示化合物毒性均在药物细胞实验范围内。然后在293T细胞中共转染A3G-GFP和Vif两种质粒,通过评价加入化合物后绿色荧光蛋白的荧光强度的变化间接地评估化合物对Vif诱导A3G降解的抑制作用的强弱。通过多次筛选最终从所有合成的RN-19衍生物中挑选出了抑制Vif效果最好的化合物PDZJ-DBr。
【学位授予单位】：内蒙古大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R914

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本文编号：1282293