基于分子网络的过敏性鼻炎的药物设计方法研究

发布时间：2017-12-14 11:20

  本文关键词：基于分子网络的过敏性鼻炎的药物设计方法研究

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【摘要】：过敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是由免疫球蛋白(IgE)介导通过释放组织胺或其他化学活性物质诱发的鼻粘膜Ⅰ型变态反应,属于鼻腔粘膜的变应性疾病。变应原经抗原呈递细胞与肥大细胞表面的IgE抗体结合,肥大细胞脱颗粒,释放炎性反应介质如组胺、激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸性细胞趋化因子、血小板活化因子、五羟色胺等生物活性介质,导致喷嚏、流清涕和鼻塞的现象,如此往复便造成了过敏性鼻炎的恶性循环过程。目前全球变应性鼻炎的发生率呈上升趋势,过敏性鼻炎具有间歇性和持续性,发病率高等特点,严重影响人们的生活质量,增加患者经济负担,并与支气管哮喘、鼻窦炎和结膜炎有关,故过敏性鼻炎已被视为全球性健康问题。目前虽过敏性鼻炎的研究不断丰富、不断深入,无论是临床的联合用药还是中药和中药方剂的使用,都体现出了复方药物的优势,但也具有局限性,比如组分之间配比的不确定性、疗效的不稳定性、不易进行质量控制等,同时也较少从分子层面、中药复方远期疗效及其作用机制进行研究,而且现有药物在耐药性、毒副作用和难以治愈复杂性疾病等方面存在着重大问题,新药研发成功率不断降低,投入与产出严重不均衡也使得人们开始认真反思。因此如何防治过敏性鼻炎,研发出切实有效的药物,使机体维系良性循环过程保持健康意义十分重大。本论文提出从疾病的恶性循环角度出发,也就是说建立过敏性鼻炎靶点相关分子网络,并探究其中的循环反馈途径,进行疾病相关度分析,发现疾病久治不愈的恶性循环途径,进而进行针对性的疾病药物治疗,从而使疾病的治疗更具有精确性。本文的研究内容主要包括三部分:(1)构建过敏性鼻炎靶点分子网络。该分子网络的构建主要是通过疾病靶点数据库、细胞生物通路数据库和蛋白质作用关系数据库,利用实体语法系统,建立过敏性鼻炎靶点和蛋白质的关系网络。同时过敏性鼻炎靶点分子网络中每两个节点之间的作用方式只包含正向和负向作用,本部分在上述方法的基础上建立了过敏性鼻炎的靶点分子网络。(2)解析常用中药治疗过敏性鼻炎的作用机制。阐明中药的复杂成分与治疗疾病之间的关系是中药未来发展的重要物质基础研究。本部分利用基于实体语法系统的作用机理解析方法,即依据实体语法系统建立推理规则,根据中药成分作用的分子途径分析中药治疗疾病的机制。中药治疗的作用过程,与过敏性鼻炎的发生发展相辅,多靶点特色使得其在治疗中效果显著,其深入的疾病作用机理研究是进行药物设计的物质基础,同时也映证了中药可以治未病和整体发挥作用。(3)建立从疾病恶性循环的角度出发,结合中药作用机理的分析,利用二分图与贪婪算法针对性进行药物组方设计。本部分利用文献调研和分子网络为基础,推理计算循环途径的疾病相关度,结合实体语法系统建立推理规则,确定过敏性鼻炎相关的恶性循环途径,再利用二分图与贪婪算法的方法对其进行针对性的药物组方设计。本文得到的药物组方为过敏性鼻炎的恶性循环的药物治疗提供了参考,对疾病病理中的细胞因子和相关活性物质进行调控,从而影响机体整个分子网络达到衡态。本课题从疾病恶性循环的角度进行复方药物设计研究的尝试,并基于细胞生物通路和中药作用机理研究,充分整合生物学领域及中药学领域的信息,利用实体语法系统的技术方法发现针对疾病的恶性循环途径,利用二分图与贪婪算法进行药物配方的设计,虽然该研究角度还需要更深入的研究,但它为促进多靶点药物研发提供了一条途径,为疾病针对性基因进行药物治疗提供了途径,为研发提高治疗过敏性鼻炎精准度的药物提供了新的思路。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R91

【参考文献】

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1 李钦;陈彦林;马焱q，

本文编号：1287710