基于二硫键自组装多功能靶向纳米给药系统研究

发布时间：2017-12-15 05:15

  本文关键词：基于二硫键自组装多功能靶向纳米给药系统研究

  更多相关文章： 抗肿瘤 自组装 自噬还原 响应靶向性

【摘要】：近年来关于纳米给药系统的研究越来越多,相比常规药物其靶向性好、功能多样等优点已经被广泛认可。但目前的纳米给药系统仍然有诸多缺点,比如载体生物相容性较差、毒副作用较大。小分子自组装纳米药物由于避免了高分子载体的引入,减轻了给药系统对机体毒副作用而受到越来越多的关注。有文献报道,在两个疏水性药物之间引入一个二硫键,可以平衡分子间的作用力,形成一种比较稳定的纳米结构,而且,二硫键本身具有还原敏感性,在还原性谷胱甘肽的作用下可以迅速断裂,从而释放药物。但是,目前的抗肿瘤药对肿瘤细胞的杀伤作用有限,其中一个重要的原因就是肿瘤细胞在化疗药物刺激下,会通过自噬保护自己,导致药物疗效不佳,肿瘤复发率较高。在肿瘤治疗中,羟基氯喹由于可以抑制自噬体与溶酶体的融合,打断肿瘤的自我保护途径,常被用来与化疗和放疗药物联合使用,从而提高肿瘤杀伤力。相比单一的化学疗法,化疗与热疗相结合的治疗效果更佳,吲哚菁绿是FDA批准的具有近红外特性的光学诊断试剂,不但具有良好的光学成像功能,而且在近红外激光照射下具有优良的光热转换效率,可以使肿瘤局部温度骤升,杀死癌细胞。本课题首先将阿霉素与羟基氯喹通过二硫键作为连接臂化学连接起来,并通过一系列表征如紫外光谱,核磁共振氢谱,透射电镜以及分子动力学模拟验证产物;然后通过负载吲哚菁绿,再进行PEG化,成功地构建了一种化疗与热疗相结合、还原敏感、光学成像的自组装多功能靶向纳米给药系统ICG/DOX-SS-HCQ/DSPE-PEG-FA,其粒径为135nm左右,电位为-22mv。纳米制剂的体外释药及光热转换效率结果显示,该制剂在还原性谷胱甘肽作用下能够快速释放药物以及在近红外激光照射下具有良好的光热转换效率。细胞摄取实验结果表明,负载叶酸的纳米制剂能够通过MCF-7癌细胞膜表面高度表达的叶酸受体介导的内吞途径快速进入细胞。并在细胞浆中谷胱甘肽的作用下,二硫键发生断裂,释放出游离药物阿霉素并进入细胞核发挥药效。纳米制剂对MCF-7细胞的细胞毒性实验结果表明,与原料药阿霉素相比,纳米制剂的细胞毒性明显增强,结合激光照射后,纳米制剂的细胞毒性更加显著。免疫荧光实验结果表明,羟基氯喹可以有效地抑制自噬,增强阿霉素的治疗效果。这些结果说明,联合化疗与热疗的纳米制剂在体外能够快速被MCF-7摄取并对其产生较大的毒性。活体成像实验结果表明,与游离的吲哚菁绿相比,纳米给药系统在体内的滞留时间更长,在肿瘤部位的蓄积也更多,显示出该给药系统具有长循环和良好的肿瘤靶向性。裸鼠药效学结果表明,与阿霉素原料药相比,纳米制剂组可以有效的抑制肿瘤生长,特别是使用激光照射后,肿瘤的体积减小了68%,Tunel染色结果也显示了纳米制剂特别是激光照射组能够导致更多的细胞凋亡,说明纳米给药系统能够有效地抑制肿瘤生长,产生良好的治疗效果。上述结果表明,本课题构建的ICG/DOX-SS-HCQ/DSPE-PEG-FA纳米给药系统是一种具有谷胱甘肽响应性、光学成像、靶向性、化疗与热疗为一体的新型药物传递体系,在肿瘤的治疗中具有良好应用前景。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 王竞;霍美蓉;张栩源;周建平;;基于透明质酸的靶向纳米给药系统的研究进展[J];中国医药工业杂志;2013年08期

2 张莹;宋相容;陈彤;李慧莉;;无创式眼部纳米给药系统的研究进展[J];中国药学杂志;2013年17期

3 严明志;;纳米给药系统的淋巴被动靶向作用研究[J];现代临床医学;2007年05期

4 李立民;陈庆华;;纳米给药系统的淋巴靶向作用研究进展[J];中国药学杂志;2006年24期

5 许颖;金雪锋;平其能;刘宏飞;陈美;徐希明;;以脂蛋白和重组脂蛋白为基础的纳米给药系统研究进展[J];药学学报;2014年01期

6 史一杰;程刚;;纳米制剂生物安全性评价研究进展[J];沈阳药科大学学报;2010年12期

7 孔明;程晓杰;陈西广;;经皮给药中纳米制剂与皮肤的质构效关系[J];生物化学与生物物理进展;2013年10期

8 雷景邦;刘旭海;万瑾瑾;叶民珠;邹富有;;注射用紫杉醇纳米制剂的研究进展[J];中国新药与临床杂志;2010年06期

9 厉保秋,高彦慧,甘一如,董欣,赵燕彪;紫杉醇纳米制剂的药动学、荷瘤小鼠组织分布及系统毒性[J];食品与药品;2005年10期

10 张玉潜;李德军;翟光喜;;姜黄素纳米制剂的研究进展[J];中国医院药学杂志;2013年04期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 奉建芳;何军;祝林;;中药纳米给药系统研究之管见[A];中华中医药学会制剂分会学术交流会论文汇编[C];2003年

2 朱新远;颜德岳;;两亲性药-药纳米给药系统的构建及应用[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——论坛十：首届青年化学家论坛[C];2014年

3 张强;;纳米技术增加难溶药物的透膜性及膜转运机理研究[A];2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集[C];2013年

4 朱宇轩;车玲;何红梅;张建祥;李晓辉;;吲哚美辛纳米给药系统研究进展[A];第十届全国抗炎免疫药理学学术会议论文集[C];2010年

5 蒋锡群;王晶;陈瑞;;基于蛋白及多糖的纳米给药系统[A];2013年全国高分子学术论文报告会论文摘要集——主题F：功能高分子[C];2013年

6 田丹;黄正明;;抗肝癌纳米靶向制剂研究进展[A];中国成人医药教育论坛（2009）[C];2009年

7 高钟镐;陈卫;黄伟;沈圆圆;金明姬;;肿瘤靶向纳米制剂的研究[A];2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集[C];2009年

8 高钟镐;陈卫;黄伟;沈圆圆;金明姬;;肿瘤靶向纳米制剂的研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

9 厉保秋;高彦慧;甘一如;董欣;李明策;;紫杉醇纳米制剂的药代动力学、荷瘤小鼠组织分布及系统毒性[A];山东省药学会第一届学术年会论文集（下）[C];2005年

10 岳鹏;沈姣;蔡鸣;乔红群;刘晶;;纳米制剂的非临床安全性评价探讨[A];中国毒理学会第六届全国毒理学大会论文摘要[C];2013年

中国重要报纸全文数据库 前3条

1 李立民　陈庆华;淋巴靶向作用研究——开创纳米给药系统应用的新天地[N];中国医药报;2007年

2 邵建国;纳米制剂纷纷亮相[N];医药经济报;2007年

3 王小龙;人工抗癌分子能数分钟完成自组装[N];科技日报;2014年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 孙晓译;纳米给药系统的胞内转运研究[D];浙江大学;2010年

2 晋兴华;分子模拟方法优化脂质纳米给药系统结构与性能的研究[D];天津大学;2009年

3 范灵玲;卵泡刺激素多肽修饰的纳米给药系统靶向治疗卵巢癌淋巴转移的研究[D];复旦大学;2012年

4 高春丽;以纳米给药系统为载体的抗癌药物对喉鳞癌细胞的作用[D];复旦大学;2009年

5 李鹏丽;海洋多糖药物PSS新型口服制剂的制备及其药代药效学研究[D];中国海洋大学;2013年

6 胡诗琪;利用双亲性药物制备难溶药物的新型纳米制剂的研究[D];浙江大学;2017年

7 易承学;金针菇抗肿瘤活性成分筛选及其纳米制剂研究[D];江苏大学;2012年

8 柳青;L-半胱氨酸自组装单层上碳酸钙结晶行为研究[D];华南理工大学;2015年

9 刘宇;凝胶纳米纤维结构的形成动力学及其手性性质研究[D];北京理工大学;2015年

10 金灿;方酰胺主体化合物的合成及其在主—客体识别、正交自组装中的应用[D];南京大学;2013年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 王用超;基于二硫键自组装多功能靶向纳米给药系统研究[D];郑州大学;2017年

2 曹海;新型β-环糊精固载壳聚糖的合成及其纳米给药系统的研究[D];华东理工大学;2012年

3 袁泽婷;基于壳聚糖与环糊精纳米给药系统的研究[D];华东理工大学;2012年

4 王成绩;运动对RGD-PLAL-DHAQ载药纳米给药系统肺癌靶向治疗效果的研究[D];扬州大学;2007年

5 张静;基于超顺磁性碳纳米管的近红外光控释纳米给药系统的研究[D];郑州大学;2014年

6 张莎莎;靶向性热疗—基因联合治疗类风湿性关节炎的研究[D];郑州大学;2017年

7 刘慧娜;碱性成纤维生长因子纳米给药系统的研究[D];河南大学;2008年

8 王婷婷;海参营养素纳米制剂对豆类芽苗菜生长影响的研究[D];辽宁师范大学;2015年

9 杨龙;眼用他克莫司脂质纳米制剂的制备与评价[D];云南中医学院;2016年

10 刘凡;氟苯尼考纳米制剂的制备及其药效学评价[D];湖南农业大学;2016年

，

本文编号：1290743