趋化因子CXC家族基因多态性与HCV感然转归及治疗效果关联研究

发布时间：2017-12-16 12:21

  本文关键词：趋化因子CXC家族基因多态性与HCV感然转归及治疗效果关联研究

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【摘要】：第一部分趋化因子CXC家族基因多态性与离危人群HCV感染自限清除关联丙型肝炎目前在全球范围内已成为一个重大的公共卫生问题,据世界卫生组织统计,丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)抗体阳性率约为1%-3%。HCV通常发病隐匿,75%-80%的感染者会发生慢性化,每年全世界约有35万人会因丙型肝炎而继发肝硬化、肝癌等肝脏疾病发生死亡。而宿主在感染HCV后机体会发生一系列的免疫反应,因而宿主因素有着举足轻重的作用。趋化因子CXC家族基因较多与免疫系统疾病相关,其遗传多态性可能与HCV的感染自限清除有着密切的关联。[目的]探讨CXCR2,CXCR6,CXCL9,CXCL10以及CXCL12基因多态性与高危人群HCV感染自限清除的关系,为疾病的控制以及临床防治提供依据。[方法]选取感染HCV的吸毒人群、血液透析人群及既往有偿献血人群作为研究对象。采用病例对照研究,其中自限清除组599例,持续感染组1001例。利用 Taqman-MGB 探针技术对 CXCR2 rs1126579,CRCR6 rs2234358,CXCL9 rs3733236,rs10336,CXCL12 rs1801157 和 CXCL10 rs3921,rs8878 七个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点进行基因分型,并分析其与HCV感染转归的关系。[结果]在吸毒人群、血液透析人群以及既往有偿献血这三类HCV感染的高危人群中,携带CXCR6 rs2234358-T等位基因的感染者更易发生自限清除(显性模型:调整比值比(odds ratio,OR)=1.61,95%置信区间(confidence interval,CI)=1.30-2.00,P0.001;相加模型:调整 OR=1.43,95%CI=1.20-1.70,P0.001)。而携带CXCR2 rs1126579-C等位基因的HCV感染者则更容易发生慢性化,进一步发展为持续感染(显性模型:调整OR=0.78,95%CI=0.63-0.97,P=0.023;相加模型:调整 OR=0.85,95%CI=0.72-0.99,P=0.036)。通过 Cochran-Armitages 趋势性检验对rs2234358-T和rs1126579-T保护等位基因进行联合作用分析,结果发现,与不携带有利的等位基因相比,若携带更多的等位基因,则更容易发生自限清除。携带3-4种有利等位基因的个体联合效应的保护作用也更加明显,关联强度越大(OR=2.64,95%CI=1.62-4.29),趋势性检验P0.01。通过多因素logistic回归分析,结果显示受试者谷草转氨酶(glutamic oxalacetictransaminease,AST)水平、年龄、rs2234358和rs1126579是预测HCV发生慢性化的独立影响因素,受试者工作特征曲线(receiver-operating characteristic curve,ROC)下面积为0.7392。[结论]CXCR6 rs2234358TT和 CXCR2 rs1126579TT是HCV感染后自限清除的宿主保护基因型,rs2234358,rs1126579,AST和年龄为预测HCV感染发生慢性化的独立影响因素,但仍需开展功能性机制研究验证。第二部分趋化因子CXC家族基因多态性与慢性丙型肝炎治疗效果的关联由HCV感染所引起的丙型肝炎是一种以肝脏损伤为主的全球性传染性疾病,而中国是丙型肝炎的中度流行区。由于HCV的高度变异,且缺乏有效的疫苗,因此对于发展中国家来说,丙型肝炎的治疗目前仍是一个难题。在我国,聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,PEG-INF)联合利巴韦林(ribavirin,RBV)治疗仍然是慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者首选的抗病毒治疗方案,但其有效率仅为45%-70%。趋化因子与干扰素治疗疗效的关联研究一直以来备受关注,CXC家族基因多态性可能与HCV的治疗疗效相关,建立HCV治疗预测模型有助于为临床治疗提供相关依据。[目的]探讨CCXR2,CXCR6,CXCL9,CXCL10以及CXCL12基因多态性与中国汉族人群CHC患者干扰素治疗应答的关系,并建立疗效预测模型。[方法]本次研究共纳入282例使用干扰素治疗并按要求完成随访的慢性丙型肝炎患者,收集基线以及治疗第4、12、24、48周以及治疗结束后24周的HCV病毒载量和相关临床检测指标。利用Taqman-MGB探针技术对CXCR2 rs1 126579,CXCR6 rs2234358,CXCL9 rs3733236,rs10336,CXCL12 rs1801157 和CXCL10 rs3921,rs8878七个SNPs位点进行基因分型,并分析其与CHC治疗疗效的关联。[结果]在282例纳入研究的CHC患者中,180例患者达到了持续病毒学应答(sustained virological response,SVR),SVR 率为 63.80%。SVR 率在 CXCR2 rs1126579野生型、杂合突变型以及纯合突变型的患者中分别为72.36%、63.20%以及35.29%,携带CCXR2 rs1126579-C等位基因的患者更不易于获得SVR(显性模型:OR=0.57,95%CI=0.32-0.99;隐性模型:OR=0.24,95%CI=0.10-0.56;相加模型:OR=0.52,95%CI=0.35-0.79)。SVR 率在 CCXR6 rs2234358 野生型、杂合突变型以及纯合突变型的患者中分别为50.93%、69.60%以及77.56%,携带CXCR6rs2234358-T等位基因的患者更易达到SVR(显性模型:OR=2.20,95%CI=1.25-3.86;相加模型:OR=1.77,95%CI=1.17-2.68)。对 rs2234358-T 和rs1126579-T保护等位基因进行联合作用分析,结果表明,携带更多的保护等位基因,则更容易达到SVR,趋势性检验P0.001。多因素logistic回归分析结果显示仅甲胎蛋白和rs2234358是预测治疗患者获得SVR的独立影响因素,ROC曲线下面积为0.6609。随着治疗的进程,HCVRNA阴转率不断提高,治疗结束后有所回落。携带CXCR6rs2234358突变型GT和TT的患者以及携带CXCR2rs1126579野生型TT的患者在各个时间点的HCV RNA阴转率均高于另一组。[结论]CXCR6 rs2234358 TT和CXC2 rs1126579 TT 是 CHC 患者干扰素治疗疗效的宿主保护基因型,rs2234358以及甲胎蛋白是预测SVR的独立影响因素,但仍需开展功能性机制研究来验证。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R512.63

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本文编号：1295999