银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺设计及控制

发布时间：2017-12-16 13:03

  本文关键词：银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺设计及控制

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【摘要】：高速剪切湿法制粒是将物料在粘合剂润湿作用和桨叶推动作用下混合、挤压、捏合并由切割刀剪切成均匀颗粒,因其具有高效、低能、绿色、封闭等优点而得到广泛应用。中药高速剪切湿法制粒工艺操作中,受原辅料变异、环境变化和空间分布不均匀等因素影响,易出现质量波动。质量源于设计(Quality by Design,QbD)方法体系强调产品质量和工艺的全面理解,本文以银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺开发为研究对象,运用QbD工艺理念及风险评估、工艺表征、工艺模型、关键工艺参数、关键质量属性、设计空间、控制策略等设计元素,深入分析原料、颗粒和片之间的相关性,建立产品质量一致性控制方法。主要研究内容包括以下四个方面:一、中药颗粒粉体学性质综合评价研究以粉体学评价方法表征银杏叶颗粒的堆积性、均一性、流动性、可压性和稳定性。建立了由松装密度、振实密度、颗粒分布宽度、粒径范围、相对均齐度指数、纵横比、豪斯纳比、休止角、流动时间、颗粒间孔隙率、卡尔指数、比表面积、孔体积、孔径分布、干燥失重和吸湿性16个指标构成的颗粒物理指纹谱。通过可压性参数(参数指数、参数轮廓指数和良好可压性指数)分析颗粒压缩特性。运用主成分分析从不同批次颗粒物理指纹谱信息中提取出2个主成分:第1主成分代表颗粒尺寸参数,第2主成代表颗粒形态参数。二、中药颗粒关键质量属性辨识方法研究质量源于设计(QbD)强调"以终为始",即首先对目标产品质量进行透彻理解,进而指导药品工艺开发和生产质量控制的全过程。将片剂成型性作为目的,运用数学模型反演推算中间体的性质和限度范围。首先采用正交偏最小二乘法(OPLS)建立29批颗粒粉体学性质和和银杏叶片抗张强度关联模型,以变量投影重要性(V1P)筛选颗粒潜在关键质量属性(pCQAs)。按照VIP值由小到大逐一删减OPLS模型中的pCQAs变量,发现模型校正和预测性能无降低趋势,结合pCQAs共线性和易测性,确定颗粒中值粒径(DD50)和松装密度(Da)为关键质量属性。采用多元线性回归模型建立D50和Da与片剂抗张强度的关系模型,基于模型开发颗粒关键质量属性设计空间。由设计空间确定颗粒 CQAs 目标控制区域为:170 μmD50500μm和 m0.30 g·cm-3Da0.44 g·cm-3。三、设计空间法优化中药高速剪切湿法制粒工艺研究以颗粒中间体的中值粒径(D50)和松装密度(Da)为关键质量属性(CQAs),采用失效模式效应分析(FMEA)量化评估高速剪切湿法制粒工艺高风险因素,采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定粘合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。方差分析显示回归模型的P值小于0.05,且失拟值大于0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一 CPPs组合均能分别将颗粒D50和Da控制在170～500 μm和0.30～0.44 g·cm-3区间内,有限控制高风险因子和避免潜在危害,进而满足银杏叶片机械性质要求。四、中药高速剪切湿法制粒工艺质量一致性控制方法研究收集不同厂家和批次的银杏叶提取物和辅料微晶纤维素,模拟原料波动。实时记录湿法制粒过程扭矩,分析湿软材粘着力。结合物理指纹谱,考察原料粉末物理质量变异对颗粒中间体粉体学性质的影响。根据湿法制粒Regime map理论,通过无量纲参数计算,判断银杏叶片HSWG中颗粒的润湿与成核处于机械分散区,颗粒收率和颗粒粒径分布曲线表明该区域过程输出的不稳定性。采用正交偏最小二乘(OPLS)法建立18批原料粉末粉体学性质和和银杏叶颗粒中值粒径(D50)的关联模型,以变量投影重要性(VIP)筛选原料关键物料属性(CMAs)。结果表明原料粉末吸湿性、休止角、豪斯纳比、卡尔指数、D10、干燥失重影响颗粒粒度。进一步将银杏叶颗粒压制成片,并测定片剂抗张强度,发现原料质量波动未导致片剂机械强度的降低,银杏叶颗粒关键质量属性设计空间和过程设计空间稳健可靠,可有效应对原料质量波动。综上,本文首次将物理指纹谱概念引入颗粒质量评价体系中,推行"以终为始"的颗粒关键质量属性辨识方法,运用FMEA法识别工艺系统性和非系统性风险,联合颗粒关键质量属性设计空间和过程设计空间确保片剂产品质量一致性,探索了在设计空间内依据模式地图理论定位和微调颗粒成核微环境完成前馈控制。基于质量源于设计理念对银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺进行设计和优化,所建立的颗粒质量控制方法稳健,工艺性能符合预期。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R283.6

【参考文献】

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本文编号：1296097