24例大肠癌PDX模型的热点基因突变分析

发布时间：2017-12-18 17:32

  本文关键词：24例大肠癌PDX模型的热点基因突变分析

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【摘要】：研究背景及目的:大肠癌是全世界范围内常见的致死性疾病之一,全球发病率处于第三,我国的大肠癌发病率也处于上升趋势。大肠癌的早期筛查、治疗策略、疗效评价对于改善大肠癌患者预后有重要意义。大肠癌的发生发展受多个基因调节以及表观遗传学的调控,与大肠癌密切联系的基因如抑癌基因APC、TP53,原癌基因KRAS、BRAF等的突变均是大肠癌演进过程中的重要基因。基于高通量测序技术Ion Torrent和50个目前已知与肿瘤相关基因的CancerPanel,是大肠癌研究的重要工具。肿瘤研究离不开良好的动物移植瘤模型,而PDX模型因为能较完整保留肿瘤的生物学特性、传代遗传漂变极小等特点越来越成为肿瘤研究动物模型的金标准。本实验基于大肠癌新鲜组织移植成功的PDX模型,取样本进行Ion Torrent,利用CancerPanel检测突变基因,对发现的热点突变作简单分析,并探索热点突变对移植瘤生长的影响,以期发现大肠癌个体化治疗的新可能。实验内容与方法:(1)筛选24例大肠癌病例,利用手术时所取得肿瘤组织种植PDX模型。(2)PDX模型种植成功后,取样本进行IonTorrent测序,使用PGM测序平台和CancerPanel检测热点突变。(4)对检测到的热点突变进行统计分析,与CCSMIC数据库对比。(5)筛选突变率较高的基因,分组后与移植瘤的成瘤时间行t检验,探索热点突变对移植瘤生长速度的印影响。实验结果:(1)通过CancerPanel,共发现24个热点突变基因,其中TP53、KRAS、APC、PIK3CA等基因突变率较高,与COSMIC数据库对比相似。(2)NOTCH1、KDR两个基因在本实验中突变率较高,与CCSMIC数据库对比有较大差异,有进一步用于药敏性实验探究的可能。(3)本实验PDX模型的生长速度与样本的临床背景无明显相关性。(4)KRAS基因突变对移植瘤生长速度有明显加快作用(p=0.007),其他基因与移植瘤生长速度无明显相关性(p0.05)。结论:(1)PDX模型通过Cancer Panel检测热点突变,有助于制定治疗策略、指导药物选择和评估疗效,实现个体化治疗。(2)本实验中各样本临床背景与PDX模型的生长速度无明显相关性。(3)本实验中发现KRAS基因突变能显著加快PDX模型生长速度,但其他热点突变与生长速度无明显关系。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.34

【参考文献】

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本文编号：1305048