阿霉素脂质体与致孔肽相互作用的研究

发布时间：2017-12-18 21:37

  本文关键词：阿霉素脂质体与致孔肽相互作用的研究

  更多相关文章： 阿霉素 脂质体 硫酸铵梯度法 致孔肽 荧光泄露

【摘要】：目的:阿霉素(doxorubicin,DOX)又称多柔比星,是蒽环霉素类抗生素。在上世纪60年代初首次从一种链霉菌中分离出来。阿霉素对恶性肿瘤的治疗范围很宽。广泛用于治疗血液系统癌症、实体瘤和肉瘤。在上世纪60年代末,阿霉素在临床试验中则显示出了抗肿瘤的疗效,但是对正常细胞有毒性作用,因此提高药物的靶向性和降低药物的毒性是研究的重点。脂质体(liposome)是人工制备的由磷脂双分子定向排列而成的封闭囊泡,具有良好的靶向作用。脂质体作为药物输送系统,具有改善药物的药代动力学、体内分布和降低毒性的优点。近年来,相关研究显示,用脂质体载运的阿霉素不仅抗肿瘤作用类似或稍强于游离的阿霉素,而且能显著减少心脏毒性作用,治疗范围得到扩大。对脂质体进行靶向修饰更能增强药效降低毒副作用。致孔肽(pore-forming peptide)是一种线性肽,具有α螺旋构象,广泛存在于自然界中。它可以诱导脂质膜的渗透,在膜的表面自组装形成孔,使得小分子物质从膜内流出。将致孔肽与脂质体载体连接,促使药物分子从脂质体内快速释放到肿瘤细胞外,增强药物在肿瘤部位的聚集。本文通过硫酸铵梯度法制备了阿霉素脂质体载体。并对其外观形态、粒径、包封率进行了稳定性考察,筛选出理化性质优良的处方。通过考察脂质体载体的荧光泄露,考察脂质体载体与致孔肽的相互作用特征。方法:通过查阅文献及实验研究,确定了阿霉素脂质体的制备方法。采用薄膜分散法制备空白脂质体,采用硫酸铵梯度法进行药物装载。通过测定载药脂质体的粒径、电位、包封率对载体进行表征。以粒径、多分散系数、包封率、释放度为考察指标,重点研究了载体的物理化学稳定性(以粒径、多分散系数、包封率为指标)和载药稳定性(以释放度为指标),筛选出最佳的制剂处方。使用高通量实时荧光分析系统,考察脂质体载体的荧光泄露率,评价脂质体载体与致孔肽作用能力,筛选出合适的脂质体载体和致孔肽。结果:根据不同脂材配比,不同的制备条件,制备了7种阿霉素脂质体。阿霉素脂质体载体粒径在110 nm~150 nm之间,分布均匀,成正态单峰分布。PDI小于0.3,阿霉素脂质体载体的zeta电位均呈负电性。阿霉素脂质体载体的包封率在83%~99%之间。POPC-DOX放置30天后,脂质体载体颜色变深,出现分层,粒径、PDI、包封率变化较大,表明POPC-DOX脂质体载体稳定性较差。其余6种脂质体载体放置60天后,脂质体载体外观无分层,色泽均一,粒径、PDI、包封率变化较小,表明剩余6种脂质体载体有较好的稳定性。释放度测定结果表明,脂质体载体在三种释放介质中,累积释放率相对较低,稳定性较好。通过荧光泄露实验,建立了脂质体载体与致孔肽相互作用的评价方法,通过考察阿霉素荧光泄露,评价致孔肽作用于脂质体载体的通透性能力。结论:脂质体载体的制备方法简便,并且制备时间短,经过多个批次脂质体表征结果验证,此制备方法的重现性较好,包封率测定方法简便。建立了脂质体载体与致孔肽相互作用的评价方法,通过考察阿霉素荧光泄露,评价致孔肽作用于脂质体载体的通透性能力。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

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本文编号：1305730