化学酶法合成肿瘤相关糖抗原N3 minor八糖

发布时间：2017-12-19 19:06

  本文关键词：化学酶法合成肿瘤相关糖抗原N3 minor八糖　出处：《山东大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：肿瘤细胞表面会过度表达一些特殊的糖链结构,这些糖链结构被称之为"肿瘤相关糖抗原"(tumor-associated carbohydrate antigens,TACAs)。TACAs 是肿瘤细胞表面重要的分子标记物,因此获得结构均一、确定的糖抗原,用于研究其生物学活性、研发抗肿瘤疫苗进而治疗癌症,有着非常重要的意义。在 TACAs 中,Lewis 抗原占多数。例如 Lewis x(Le~x)、Lewis a(Le~a)、Lewis y(Le~y)、sialyl Lewis x(SLe~x)、N3 等。N3 抗原是一对来自于人乳同时在许多肿瘤细胞表面过度表达的同分异构体,包括N3 major抗原{Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAcβ1→6[Galβ1→3(Fuccα1-→4)GlcNAcβ1→3]Galβ1→4Gl c}和 N3 minor 抗原{Galβ1→4(Fuccα1→3)GlcNAcβ1→6[Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAcβ1→3]Galββ→4Glc},因其含有多个 Lex[Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc]结构而备受关注。近来有报道将N3抗原用作胃肠道肿瘤的探针,可以有效地诊断早期胃肠道癌症,这一发现也促进了 N3抗原用于抗肿瘤疫苗的研究。对于N3抗肿瘤疫苗的设计,首要的任务是获得N3抗原。然而,从人体中,以提取的方式获得结构均一且确定的N3抗原是非常困难的,这也大大限制其活性研究。近20年来,全化学合成和化学酶法合成策略相继被应用到N3抗原的合成中。然而,由于糖环上有多个裸露羟基,为保证其区域选择性,全化学合成策略往往需要繁琐的保护、去保护操作和分离纯化过程,导致反应总收率较低。相对于化学合成策略,化学酶法合成策略结合了化学合成的灵活性和酶法合成的高效性、高立体选择性和高区域选择性,能快速、高效地合成N3抗原。因此,我们选择化学酶法合成策略用于N3 minor抗原的高效合成。值得一提的是,在N3 minor抗原的合成过程中,我们在其还原端引入适当的连接臂,可用于进一步的活性评价和抗肿瘤疫苗的研发。本论文取得的主要成果包括以下几个方面的工作:(1)以还原端连有丙基叠氮的乳糖苷为起始反应物,经过五步便捷的化学操作高效地合成3',6'位羟基裸露的乳糖苷受体。(2)通过乙酰化的GlcNHTFA的三氯乙酰亚胺酯给体与3',6'位羟基裸露的乳糖苷受体的糖苷化反应完成全保护四糖的组装,再经过脱保护操作得到N3 minor抗原的核心四糖。(3)以核心四糖为酶法糖链延伸的底物,首先通过由β1-4-半乳糖基转移酶催化的糖苷化对其进行半乳糖基化修饰,再通过由α1-3-岩藻糖基转移酶催化的糖苷化对其进行岩藻糖基化修饰,最终完成还原端连有丙基叠氮的N3 minor抗原的高效合成。本论文的创新点主要包括:首次通过化学酶法合成策略实现了还原端连有丙基叠氮的N3 minor抗原的制备级的合成。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R945

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本文编号：1309078