铂类抗肿瘤配合物在核与线粒体DNA途径中的分子作用机理研究
本文关键词：铂类抗肿瘤配合物在核与线粒体DNA途径中的分子作用机理研究 出处：《南京大学》2017年硕士论文 论文类型：学位论文
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【摘要】：癌症作为目前最为致命的疾病之一,一直受到科研工作者的广泛关注。铂类抗癌药物作为化疗的重要手段被广泛应用于癌症的治疗中,其中顺铂作为第一个被发现具有抗肿瘤活性的铂类药物一直是研究者的热点。一般认为顺铂进入细胞后能够与核酸的嘌呤碱基结合造成DNA损伤,从而引起细胞的凋亡。但是顺铂及其类似物在治疗的过程中也暴露出一些不足,如对正常细胞的毒副作用以及耐药性等等,这些不足都很大程度的限制了铂类药物的应用与发展。为了解决顺铂的这些问题,本论文做了两个方面的工作,分别从细胞核途径和线粒体途径研究铂类抗肿瘤药物的作用机理。首先癌细胞对顺铂产生的耐药性主要是由于细胞核内的DNA修复蛋白引起的,为了理解DNA修复蛋白在顺铂处理过程中扮演的角色,我们利用特别的Pt-DNA加合物探针将特异性结合铂损伤位点的蛋白提取出来进行蛋白质组学的研究,分析鉴定了 5000-6000个磷酸化位点,每个样本涉及约400个蛋白质,并对这些蛋白做了基因本体(GO)分析和差异表达分析。对于顺铂交联加合物来说,涉及的蛋白磷酸化上调多于下调,而对奥沙利铂来说则相反,同时1,3交联加合物涉及的蛋白磷酸化相比1,2交联加合物来说较少,这可能是1,3交联加合物的DNA损伤更不容易被修复的原因之一。另外,为了规避细胞核内修复蛋白引起的耐药性,越来越多的新型铂类抗癌配合物被合成,MTPC作为一种结构不同于顺铂及其类似物的三核铂,能够有效引起癌细胞A549的死亡但是对正常细胞HK-2的毒性很小,利用实时荧光PCR和原位杂交实验我们发现相比于顺铂,MTPC能够引起更多的线粒体DNA损伤同时有效抑制线粒体相关蛋白的表达,从而破坏细胞的氧化磷酸化以及糖酵解过程,对线粒体的增殖也起到了一定的抑制作用,最终引起细胞的死亡。另外体外的模拟实验也证实了 MTPC与环状DNA的反应比顺铂更容易进行。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R96;O641.4
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，本文编号：1320007
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