吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性

发布时间：2017-12-22 21:05

  本文关键词：吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性　出处：《南京中医药大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)是真核生物细胞中存在的一种核酶,主要参与DNA修复过程并维持基因组的稳定性。现有PARP-1抑制剂大多以酶天然底物NAD+的烟酰胺部分为结构基础进行设计,其结构差异较大。我们基于靶标和底物的结合特征进行分析,发现PARP-1抑制剂的共同结构特点是具有关键酰胺基团和刚性平面结构,这些关键特征是活性PARP-1抑制剂与蛋白结合的基础。此外,活性位点内部还存在一个大的疏水口袋,可允许PARP-1抑制剂侧链引入不同的基团以增加抑制活性及其他理化性质,此结构特点给了 PARP-1抑制剂非常大的改造空间。本文以进展最快、研究最多的Olaparib为模板,在保持酰胺构象和母核平面结构这些关键特征的基础上,设计了一类结构新型PARP-1抑制剂,吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂;考虑到活性位点内部的大疏水口袋可容纳基团的多样性,在母核的基础上连接不同的侧链以考查其对活性的影响。同时本文采用分子对接技术,通过分析化合物与PARP-1之间的相互作用,验证化合物设计的合理性、确保所设计目标化合物与PARP-1蛋白之间能够较好结合。吡咯并三嗪酮类衍生物的合成主要分成3步;首先,在Cu+催化下,吡咯,炔和对甲苯磺酰叠氮进行3分子的偶联反应;之后,在强碱性条件下与肼基甲酸乙酯成环并将腈基水解成羧基;最后,与哌嗪环脱水缩合得到了目标化合物。以Olaparib为对照药,对所合成的吡咯并三嗪酮类衍生物进行了体外抗肿瘤活性研究,结果显示:化合物1-34、1-35、1-38和1-39显示出强抗肿瘤活性(IC50值分别是39.1nM、69.3nM、30.5nM和31.3nM),其构效关系表明:1.结构中吡咯环引入C1原子能显著提高化合物活性,且吡咯环二氯取代化合物活性略优于一氯取代化合物。2.哌嗪末端连接环丁基甲酰基和环戊基甲酰基时化合物活性最优。3.结构中苄基对位引入F原子不能显著增加化合物活性;应用Alarm blue法对1-32、1-34、1-35、1-38和1-39进行了正常细胞毒性测试。结果显示1-32,1-34和1-35对正常细胞毒性很弱(IC50值分别为5303nM,3121nM,6025nM)。1-34和1-35显示出强抗肿瘤活性和弱的细胞毒性,可以作为PARP-1抑制剂的候选化合物进行更加深入的研究。
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R914;R96

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本文编号：1321016