丹酚酸B通过PPARα抑制2型糖尿病小鼠的心肌肥厚

发布时间：2017-12-25 23:15

  本文关键词：丹酚酸B通过PPARα抑制2型糖尿病小鼠的心肌肥厚　出处：《山东大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：研究背景:近年来,2型糖尿病的病发率呈爆炸性增长的趋势,并已占糖尿病患病人数的900%以上,而在众多的并发症中,三分之二的患者死于心血管系统疾病,已成为全球公共卫生问题之一。其中,糖尿病心肌病是患者心力衰竭的主要原因之一,患者的心肌病理异常改变主要表现为心肌肥厚、心肌细胞凋亡和心肌间质纤维化。高糖持续刺激下,血管内皮细胞出现不同程度的损伤,继而出现动脉粥样硬化,心室重构,接着发生心室扩张,最终导致心肌梗死,心力衰竭等终末期心脏病直至死亡。由此我们可得出这样的结论:心肌肥厚是糖尿病心肌病(DCM)发生发展的初始机制,同样也是最关键的机制之一。有关研究显示,糖尿病心肌病引起的心肌肥厚与PPARα密切相关。PPARα是脂质代谢的关键性转录调节因子,脂肪酸β及ω代谢相关基因表达的关键酶都是PPARα的作用靶点。众所周知,脂肪酸是心肌细胞主要的供能物质,糖尿病状态下,糖脂代谢发生紊乱,细胞能量供应机制改变,心肌肥厚。因此,对其发病机制、预防和治疗方法的深入探讨与研究尤为重要。近年来,随着卫生事业的发展,传统中药材已广泛应用于临床,从中药丹参中提取出来的药用成分丹酚酸B(Sal B),在心脑血管疾病的预防保健和临床治疗中发挥着日益重要的作用。已有研究证实,丹酚酸B可清除氧自由基,影响Na-K-ATP酶的活性,其抗脂质过氧化的作用是维生素E的1000倍,是目前所知抗氧化作用最强的天然物质之一,而丹酚酸B是否可以改善心肌损伤,通过何种机制发挥作用,对2型糖尿病是否也具有调控作用尚无明确报道。针对这些问题我们提出假设:丹酚酸B可以保护2型糖尿病引起的心肌肥厚,其机制与PPARα相关。研究目的:1.研究丹酚酸B(Salvianolic Acid B,Sal B)对高糖高胰岛素(high glucose and insulin,HGI)诱导心肌细胞肥大及2型糖尿病(T2DM)小鼠心肌肥大的影响;2.从过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptors-α,PPARα)的角度探讨丹酚酸B改善糖尿病心肌病的机制。研究方法:采用高脂高糖饮食联合链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)腹腔注射法建立2型糖尿病(T2DM)小鼠模型。实验动物分组如下:对照组(control),2型糖尿病模型组(T2DM),2型糖尿病+丹酚酸B组(T2DM+Sal B),丹酚酸B组(Sal B)。control组和Sal B组采取普通饲料喂养,T2DM组和T2DM+Sal B组采用高脂高糖饲料喂养,Sal B处理组小鼠以SalB(100mg/kg)灌胃8周,实验过程中记录不同处理组小鼠生理指标(体重,血糖,心脏重量胫骨长度等),腹腔葡萄糖耐量(IPGTT)检测Sal B对胰岛素抵抗的影响,石蜡切片WGA染色测量心肌细胞大小,Western Blot法检测PPAR α蛋白表达水平。体外培养乳鼠心肌细胞(neonatal rat cardiomyocytes,NRCM),模拟高糖高胰岛素血症环境[(high glucose and insulin,HGI)glucose 25.5mmol/1+insulin0.1umol/1]诱导心肌肥大,加入不同浓度(luM,10uM,100uM)SalB及PPARα抑制剂MK886,观察相关指标(心肌细胞表面积、LDH细胞活性、3H-亮氨酸掺入率、3H-D-葡萄糖掺入率、PPARα蛋白表达)的变化。研究结果:1.与T2DM模型组小鼠相关指标对比,Sal B能减轻T2DM模型小鼠的心脏重量,缩小心肌横截面积,显著降低小鼠空腹血糖水平,改善糖耐量异常,上调PPARα的表达水平。2.在体外培养的乳鼠心肌细胞中,Sal B(10-100 μM)能浓度依赖性地抑制HGI诱导的心肌表面积、亮氨酸掺入率的增加及PPARa表达的下调,但该抑制作用能够被PPARα抑制剂MK886所消除。研究结论:Sal B能够抑制2型糖尿病小鼠心肌肥厚,机制与上调PPARα表达、改善胰岛素抵抗有关。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R542.2;R587.2

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本文编号：1334851