苯妥英钠药物树脂缓释混悬剂的制备及其体内外研究

发布时间：2017-12-29 20:24

本文关键词：苯妥英钠药物树脂缓释混悬剂的制备及其体内外研究　出处：《江苏大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：苯妥英钠(Phenytoinum Natricum,PN)为广谱抗癫痫药,癫痫大发作首选药物,副作用小,临床应用广泛。国内现有的上市剂型有普通片和注射剂,此外,美国药典中收载的剂型还有苯妥英钠缓释胶囊。口服给药时,PN主要通过小肠吸收,且个体吸收差异性较大;其有效血药浓度范围为10~20 mg/L,当浓度超过20 mg/L时易产生毒性反应;PN的体内半衰期较长,一般为7~42小时,患者需逐渐增加服药的剂量,待血药浓度达到稳态时,再使用维持剂量;此外,当癫痫发作频繁时还应根据病情调整服药剂量;因此有必要制备出具有一定的缓释效果又便于分取剂量的PN药物制剂。针对以上现状,本课题以PN为模型药物,以阴离子交换树脂作为药物载体,围绕缓释混悬剂的制备工艺及体内外释药进行了系统的研究,主要可分为以下五个部分:一、PN药物树脂的制备参考美国药典关于PN的体外测定方法,对PN及各辅料进行紫外全波长扫描,最终选择的紫外检测波长为258 nm,同时建立了PN在不同溶液中的体外分析方法。通过对静态法载药和动态法载药过程的各影响因素进行考察,对比实验结果,最终选用静态法制备载药树脂,并确立了最佳的载药工艺。对PN树脂制备的动力学和热力学进行研究表明,PN与阴离子树脂的离子交换反应符合一级动力学模型,该过程为吸热过程,且反应可自发向右进行。二、PN树脂的结合机制与体外释放通过SEM、XRD、DSC等方法的分析和验证,结果表明PN与树脂是通过离子交换反应所进行的化学结合。参考美国药典及相关文献,本课题选择在转速为50 rpm,温度为37.0℃±0.5℃条件下,以900 m L 0.15 mol/L Na Cl溶液作为标准释放介质进行体外溶出实验。并考察了溶出过程中的各实验条件对释放行为的影响。对PN树脂的释药动力学行为进行数学拟合,结果表明PN树脂的体外释放属于粒扩散过程。三、PN树脂的包衣工艺及处方研究为避免因树脂的溶胀而造成药物的突释,首先对载药树脂进行浸渍处理,再采用乳化溶剂挥干法进行包衣制备成缓释微囊;此外,对包衣过程中的各处方及工艺因素的影响进行考察;同时利用正交设计优化处方,最终确定以RL100作为包衣材料,用量为PN树脂的10%,另外,增塑剂PEG400的用量为囊材用量为的10%,在35℃条件下包衣4.5 h,最终制备出具有明显缓释效果的树脂微囊。对数据进行分析表明,PN微囊的释药行为遵循一级动力学过程,即以膜控为主,离子交换控释为辅。四、PN缓释混悬剂的制备以混悬剂的沉降体积比和再分散性作为考察指标,最终筛选出能使混悬液具有较好物理稳定性和化学稳定性的处方组成。对PN树脂微囊及自制混悬液的体外释放行为进行对比分析,结果表明混悬介质基本不影响药物的释放。此外,对最终处方进行稳定性试验考察,结果显示自制PN缓释混悬剂的稳定性良好。五、PN缓释混悬剂大鼠体内药物动力学研究本章以SD大鼠作为动物模型并建立了PN的体内液相分析方法。用PN普通片及自制混悬液对大鼠进行灌胃给药,并采用非房室模型对两者的药物动力学参数进行研究;由药时曲线可知普通片和自制混悬液的C_(max)分别为24.97和16.22μg·m L-1,T_(max)分别为4h和6 h;自制样品的T_(max)具有一定的延后,C_(max)则降低较多,表明自制PN混悬液可有效减缓血药浓度的波动幅度;降低了患者服药的风险。此外PN普通片与PN缓释混悬剂的AUC0-24分别为181.165μg·h·m L-1和172.176μg·h·m L-1,两者的的相对生物利用率为95.04%。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

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