蒽醌制备的坏死组织靶向MRI造影剂的研究

发布时间：2018-02-01 08:08

  本文关键词： 肿瘤治疗效果评价 MRI 造影剂 大黄酸 坏死亲和性　出处：《南京中医药大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：准确评估肿瘤治疗后早期效果对指导临床医生对肿瘤治疗方案的制定,降低病人副作用及花费方面具有重要的意义。肿瘤经治疗后出现坏死是治疗有效的标志之一,因此,坏死组织成像为解决这个问题提供了新的思路。本课题组前期研究发现,蒽醌类化合物具有良好的坏死靶向性。其中,大黄酸表现出较优的坏死靶向性及药代动力学性质,是一个优良的坏死组织靶向载体。故本研究构建了以大黄酸为载体的、不同长度连接臂的磁共振成像造影剂,考察其坏死靶向性及用于评估肿瘤对(考布他丁 A-4磷酸二钠盐)CA4P治疗反应的潜力。本研究首先以大黄酸为底物,经两步酰化和两步脱保护基方法得到新的配体L_1、L_2、L_3,与Gd3+配位得到顺磁性造影剂GdL_1、GdL_2和GdL_3。接着测量GdL_1、GdL_2和GdL_3的弛豫性能、体外稳定性及疏水性,其弛豫率分别为7.28、7.35和8.03,均高于临床上常用造影剂Gd-DOTA(4.28);这三个造影剂在血浆中孵育24 h后稳定性良好;这三个造影剂的LogP(pH 7.4)值分别为-2.15± 0.01、-1.32 ±0.01与-0.71 ±0.01,可见随着中间连接臂的延长,亚甲基数量增加,造影剂疏水性增加,GdL_1的水溶性最好。由于细胞坏死后,大量DNA暴露,是坏死组织成像的靶点之一。蒽醌类化合物是一个公认的DNA嵌插剂,因此我们推测,蒽醌的坏死靶向性可能是因为它更容易结合到坏死细胞暴露的DNA而实现的。本研究利用光谱法和弛豫性能测定法考察大黄酸衍生物与DNA的结合能力。实验通过测定大黄酸、Ln和GdLn(n= 1,2,3)的EB-DNA淬灭常数来验证其与DNA的结合方式及结合能力,并且考察linker及金属离子对大黄酸的结合强度的影响。这七个化合物的淬灭常数分别为1.01、1.36、1.32、1.40、2.28、2.19、2.30 × 104moL-1,表明大黄酸及其衍生物确实能够与DNA发生嵌插作用,金属离子对大黄酸与DNA的嵌插结合有一定的促进作用,而6个碳链长以内的连接臂对大黄酸的嵌插作用影响不大。根据上述实验结果,选择水溶性最优的GdL_1进行下面的研究。通过测定不同浓度的DNA与GdL_1结合的弛豫速率,加入不同浓度的DNA(0～0.31mM),体系弛豫速率从1.43 ± 0.02(mM.sec)-1增加到1.78 ± 0.02(mM.sec)-1,表明GdL_1能与DNA发生作用。以上结果均说明GdL_1能够与DNA结合。本研究中采用高温诱导的人肺癌A549细胞坏死模型以及大鼠缺血再灌注肝坏死和肌肉坏死模型评价GdL_1的坏死靶向性。首先进行体外靶向性研究,对经57℃高温诱导1 h的A549细胞与未经诱导的细胞进行GdL_1孵育30 min后成像,可见经高温诱导的细胞相对于未经诱导的细胞在图像上表现更高信号,表明GdL_1能特异性结合死细胞。接着进行体内靶向性研究,对再灌注肝坏死和肌肉坏死模型进行磁共振成像(MRI),分别在给予GdL_1(0.1 mmol/kg)前和给药后0～12 h进行MRI成像,Gd-DOTA作为对照。利用放射性同位素64Cu替代Gd3+得到64CuL_1,经纯化后测得的放化学纯度达到95%以上。用伽马计数考察64CuL_1在再灌注肝坏死和肌肉坏死模型上3、12和24 h的生物分布。MRI成像结果表明,在注射GdL_1(0.1 mmol/kg)后0.5～12 h,坏死肝信号呈显著增强,在3 h和12 h的坏死肝与正常肝对比度分别为2.09 ± 0.22、1.95 ± 0.15与给药前(1.29 ± 0.07)呈显著性差异(P0.05),在坏死肌肉上也呈现类似的结果。生物分布数据结果表明,64CL_1在给药后3 h的坏死肝脏与正常肝脏的%ID/g比值为6.85 ± 0.51,坏死肌肉与正常肌肉的%ID/g比值6.08 ± 0.64,表明64CuL_1具有坏死组织靶向性。以上结果说明该造影剂具有良好的成像坏死组织的潜力。本研究最后在大鼠乳腺癌W256皮下移植瘤上,利用GdL_1评价CA4P的治疗效果。肿瘤大鼠经CA4P(10 mg/kg)治疗24 h后进行MRI成像。成像结果表明:肿瘤大鼠给予GdL_1后3h成像,肿瘤坏死中心显著增强,增强前与增强后肿瘤坏死中心与肿瘤边缘的对比度(CR)分别为0.98 ± 0.04和1.63 ± 0.11。表明GdL_1能够积累在CA4P治疗后的肿瘤坏死中心,具有早期评估CA4P治疗效果的潜力。综上可知,GdL_1具有良好的坏死靶向性且能对CA4P治疗效果进行早期准确评估,值得深入研究,是一个很有前景的坏死亲和性磁共振成像造影剂。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R283.6

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本文编号：1481390