新型二氨基酯类化合物的抗肿瘤作用及其机制研究

发布时间：2018-02-10 12:34

  本文关键词： 二氨基酯类化合物 LR4 细胞凋亡 细胞周期 NF-κB Akt-PI3K　出处：《华东师范大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：恶性肿瘤,是严重威胁人类生命健康和影响生活质量的重大疾病,尚无彻底治愈的方法。因此发现新的具有抗肿瘤活性的化合物已经成为当前抗肿瘤药物研发的关键。本课题采用CCK8法,对胡文浩老师课题组的化合物库进行抗肿瘤活性筛选,发现了新型二氨基酯类化合物DAM系列具有良好的抗肿瘤效果,这种化合物与现有抗肿瘤化合物相比,拥有完全不同的结构。我们初步研究了 DAM154058抑制结肠癌细胞HCT116增殖的作用机制,发现该化合物可以有效诱导肿瘤细胞凋亡,把细胞周期阻滞在S期,且其抗肿瘤作用机制可能不是通过p53通路介导的。然后对DAM154058结构优化后的LR系列化合物进行抗肿瘤活性筛选,发现化合物LR4有更强的体外抗肿瘤活性,并且能够抑制多种肿瘤细胞的增殖,其中对人骨肉瘤细胞SJSA-1的抑制作用最强,半数抑制浓度(IC50)达8.12nM。因此,主要将LR4和SJSA-1细胞作为研究对象,分析了该化合物对SJSA-1细胞的凋亡、细胞周期分布、线粒体膜电位和ATP生成水平等的影响,并运用抗肿瘤信号通路筛选试剂盒及WesternBlotting等进对其抗肿瘤作用机制进行了探讨,结果表明:LR4可以有效诱导SJSA-1细胞发生凋亡,没有明显地引起细胞周期阻滞,引起细胞线粒体膜电位下降、使细胞ATP生成水平降低。另外LR4处理还抑制了细胞中NF-κB通路激活及Akt蛋白的激活等,而p53相关蛋白、Bcl-2、Bax蛋白及Caspase-3等凋亡相关蛋白、p38蛋白的表达没有受到明显影响,我们推测LR4可能引起了一种不依赖Casapse-3的细胞凋亡,其抗肿瘤作用可能与NF-κB通路和Akt-PI3K通路相关,但其具体抗肿瘤机制有待深入研究。本论文发现了一类新型二氨基酯类化合物具有良好的抗肿瘤活性,并对其抗肿瘤机制进行了初步研究,对这类化合物进行进一步优化及深入的药理药效分析,有望发现新的抗肿瘤先导化合物,为抗肿瘤药物研发提供新思路。
[Abstract]:The effect of DAM154058 on the apoptosis , cell cycle distribution , mitochondrial membrane potential and ATP formation level of SJSA - 1 cells was investigated .

【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R96
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本文编号：1500520