环境暴露和错配修复基因多态性单独及联合在胃癌家族性聚集中的作用

发布时间：2018-03-12 20:30

本文选题：胃癌　切入点：家族性　出处：《江苏大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：胃癌家族史是胃癌的风险因素,但除了少数遗传性肿瘤综合征以外,胃癌家族史增加胃癌风险的具体原因仍不清楚。目前认为,潜在的原因主要包括两点:胃癌患者的亲属可能共同暴露于某些环境风险因素、胃癌患者的亲属可能与患者携带相同的有害遗传变异。目前研究已证实的胃癌相关环境暴露包括吸烟、饮酒、腌制食品高摄入及幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染等,Hp感染与胃癌家族史之间的交互作用已有报道,而其它环境暴露与胃癌家族史间的关系尚不清楚。在胃癌相关的遗传变异中,基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)的作用已得到广泛证实。其中,近期研究发现,位于关键性DNA修复机制-错配修复(mismatch repair,MMR)相关基因上的SNPs某些基因型显著影响胃癌风险,特别是在有家族史人群中的作用尤为明显,提示MMR基因SNPs对胃癌家族性聚集的影响,但尚需进一步证实。因此,本研究的科学假设为:1)环境暴露与胃癌家族史之间存在交互作用,影响胃癌的家族性聚集;2)MMR基因SNPs与胃癌的家族性聚集有关;3)环境暴露与MMR基因SNPs存在交互作用,影响胃癌的家族性聚集。为验证上述科学假设,我们开展了病例对照研究:1)分析常见的环境暴露与胃癌家族史之间的交互作用及其对胃癌风险的影响;2)在有和无胃癌家族史者中对比分析MMR基因SNPs与胃癌风险的关系,并功能学研究相关SNPs的作用能否导致微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI),即MMR异常的主要特征;3)在有和无胃癌家族史者中对比分析环境暴露与MMR基因SNPs的交互作用及其对胃癌风险的影响。本研究的结果最终提示了环境暴露和MMR基因SNPs单独及联合对胃癌家族性聚集的影响,初步揭示了有胃癌家族史者胃癌发病风险高的机制,一定程度上为胃癌的早期筛查和个体预防提供了理论基础。第一部分环境暴露和胃癌家族性聚集的关系研究背景:环境暴露是胃癌至关重要的病因。胃癌患者的家庭可能有类似的胃癌风险相关的生活方式及饮食习惯,且Hp感染可能在亲属中流行,是导致胃癌家族性聚集的潜在原因。目的:通过研究常见的环境暴露与胃癌家族史之间的交互作用及其对胃癌风险的影响,揭示环境暴露对胃癌家族性聚集的影响。方法:开展以医院为基础的病例对照研究,分别从1004名胃癌患者及1550名正常人中筛选出有胃癌家族史信息并按性别、年龄、居住地配对的研究病例643例和对照643例。通过logistic回归分析胃癌家族史、性别、年龄、吸烟、饮酒、腌菜摄入、饮绿茶、奶制品摄入、水果摄入及Hp感染与胃癌风险的关系。趋势分析探讨被胃癌累及的亲属数量与胃癌风险的关系。交互作用分析环境暴露单独及联合与胃癌家族史的交互作用。结果:胃癌家族史显著增加胃癌风险。在调整了环境暴露因素后,有胃癌家族史者的胃癌风险是无胃癌家族史者的5.05倍(OR=5.05,95%CI:3.32-7.67),且有胃癌家族史者的胃癌风险随着被胃癌累及的亲属数量的增加而增加(P trend0.001)。胃癌的风险因素为吸烟(OR=1.72,95%CI:1.21-2.43)、饮酒(OR=1.57,95%CI:1.12-2.19)、腌菜高摄入(OR=6.33,95%CI:4.69-8.54)及Hp感染(OR=1.53,95%CI:1.23-2.01)。胃癌的保护性因素为饮绿茶(OR=0.37,95%CI:0.30-0.48)、牛奶/奶制品高摄入(OR=0.40,95%CI:0.32-0.52)和水果高摄入(OR=0.32,95%CI:0.26-0.38)。各环境暴露单独与胃癌家族史之间无显著交互作用(P均0.05),但研究对象携带风险暴露的数量与胃癌家族史之间存在显著的交互作用(P interaction=0.025),随着携带风险暴露数量的增加,胃癌风险显著递增,且在有胃癌家族史者中更为明显。结论:胃癌家族史显著增加胃癌风险。研究对象携带风险暴露的数量与胃癌家族史存在交互作用,提示风险暴露的联合作用影响胃癌的家族性聚集。第二部分MMR基因SNPs和胃癌家族性聚集的关系研究背景:MMR识别和修复DNA复制或重组过程中产生的碱基-碱基或短的插入/缺失错配,是维持基因组稳定的关键性DNA修复机制。MMR缺陷导致MSI,即DNA中的微卫星重复序列由于插入或缺失导致的长度改变,与胃癌发病关系密切。目前在人类中发现的核心的MMR基因包括:MSH2,MSH3,MSH6,MLH1,PMS1和PMS2;而参与MMR过程的基因还包括:PMS2L3、EXO1、TREX1MGMT、RECQL、POLD3及TP73等。位于MMR基因上的SNPs可能影响个体的MMR能力,是导致胃癌遗传易感性存在个体差异的重要原因。最近,研究发现MSH2基因的SNPs与有肿瘤家族史胃癌患者的发病有关,提示MMR基因SNPs在胃癌家族性聚集中的潜在作用。目的:通过在有和无胃癌家族史者中对比研究MMR基因SNPs与胃癌风险的关系,揭示MMR基因SNPs对胃癌家族性聚集的影响;通过研究MMR基因SNPs与MSI临床表型的关系,初步验证相关SNPs的功能作用。方法:研究对象同第一部分。从外周血中提取DNA,针对所在课题组前期筛选的MMR基因SNP位点(MLH1基因rs1800734,MSH2基因rs2303428和rs3732183,EXO1基因rs735943,TREX1基因rs11797),采用Taqman技术行基因分型。通过logistic回归及趋势分析,分别在有和无胃癌家族史者中探讨MMR基因SNPs与胃癌风险的关系。对有肿瘤组织留存的研究对象,提取组织DNA,通过多重荧光PCR行MSI分型,分析MMR基因SNPs与MSI的相关性。结果:所有基因型的分布频率在对照中均符合Hardy-Weinberg平衡。与TREX1基因rs11797GG基因型相比,rs11797GA+AA基因型在有胃癌家族史者中显著降低胃癌风险(OR=0.48;95%CI:0.23-0.99;Ptrend=0.037),而在无胃癌家族史者中作用不显著(OR=0.91;95%CI:0.65-1.28;Ptrend=0.560)。与MLH1基因rs1800734 AA基因型相比,rs1800734 GA+GG基因型在有胃癌家族史者中非显著性升高胃癌风险(OR=1.46;95%CI:0.69-3.09;Ptrend=0.475),而在无胃癌家族史者中显著降低胃癌风险(OR=0.70;95%CI:0.49-1.01;Ptrend=0.045)。根据OR值,在有胃癌家族史者中增加胃癌风险的基因型被作为风险基因型,包括rs1800734GA+GG,rs2303428CT+CC,rs11797GG,rs735943 TC+TT,及rs3732183 AA。在有胃癌家族史者中,风险基因型之间存在增加胃癌风险的联合作用,随着携带风险基因型数量的增加,胃癌风险亦显著递增(Ptrend=0.041)。而在无胃癌家族史者中风险基因型之间的联合作用则表现为非显著性的降低胃癌风险(Ptrend=0.426)。与rs11797GG基因型相比,rs11797GA+AA基因型携带者的MSI发生率在有胃癌家族史者中显著降低(P=0.036),而在无胃癌家族史者中无显著差异(P=0.462)。与rs1800734 AA基因型相比,rs1800734 GA+GG基因型携带者的MSI发生率在有胃癌家族史者中显著升高(P=0.003),而在无胃癌家族史者中显著降低(P=0.036)。结论:TREX1基因rs11797多态和MLH1基因rs1800734多态可能与有家族史者胃癌的发病风险有关,其作用与诱导MSI有关。有胃癌家族史者的风险基因型具有联合作用,胃癌风险随携带风险基因型数量的递增而递增。上述结果均提示MMR基因SNPs可能影响胃癌的家族性聚集。第三部分环境暴露和MMR基因SNPs的交互作用及其和胃癌家族性聚集的关系研究背景:环境因素和遗传因素的交互作用在胃癌的发病中至关重要。最近,我们的前期研究发现MMR基因SNPs的部分基因型与某些环境暴露之间存在交互作用,两者协同影响胃癌的发病风险,但在有胃癌家族史者中是否存在类似作用尚不清楚,相关作用在有和无胃癌家族史者中有无差异亦属未知。目的:通过分别在有和无胃癌家族史者中探讨环境暴露和MMR基因SNPs的交互作用及其对胃癌风险的影响,揭示环境暴露和MMR基因SNPs的联合作用对胃癌家族性聚集的影响。方法:利用第一和第二部分的研究数据,分别在有和无胃癌家族史者中探讨环境暴露和MMR基因SNPs之间的交互作用及其对胃癌风险的影响。结果:TREX1基因rs11797多态与腌菜摄入水平在有胃癌家族史者中存在显著的交互作用(Pinteraction=0.013)。与腌菜低摄入且携带rs11797GG基因型者相比,腌菜高摄入且携带rs11797GA+AA基因型在有胃癌家族史者中未增加胃癌风险(OR=0.99;95%CI:0.11-9.17),在无胃癌家族史者中则增加胃癌风险(OR=2.42;95%CI:1.02-5.76),提示rs11797GA+AA基因型在有胃癌家族史者中对腌菜高摄入增加胃癌风险的效应有拮抗作用。在无胃癌家族史者中,TREX1基因rs11797多态与饮绿茶及豆制品摄入水平均存在显著的交互作用(Pinteraction=0.037和0.045)。与不饮绿茶的rs11797GG基因型者相比,饮绿茶的rs11797GA+AA基因型者的胃癌风险降低(OR=0.29;95%CI:0.16-0.50);与豆制品低摄入的rs11797GG基因型者相比,豆制品高摄入的rs11797GA+AA基因型者的胃癌风险降低(OR=0.24;95%CI:0.09-0.67),以上提示TREX1基因rs11797GA+AA基因型与饮绿茶及豆制品高摄入在无胃癌家族史者中协同降低胃癌风险,但相关作用在有胃癌家族史者中均无统计学意义(Pinteraction均0.05)。未发现其它MMR基因SNPs与环境暴露在有或无胃癌家族史者中存在显著的交互作用。结论:环境暴露和MMR基因SNPs部分基因型存在交互作用,影响有胃癌家族史者的胃癌发病风险,提示两者的联合作用可能影响胃癌的家族性聚集。
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【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.2

【参考文献】