新型刺槐素衍生物的设计合成与活性评价

发布时间：2018-04-15 23:11

本文选题：刺槐素衍生物 + 设计合成　；参考：《广西医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：刺槐素(acacetin),化学名5,7-二羟基-4’-甲氧基黄酮,又称刺槐黄素或金合欢素,可从菊花、天然刺槐、雪莲等多种植物中提取获得,属经典的天然黄酮类化合物。刺槐素具有广泛的生物学活性,如抗氧化、抗癌、抗病毒、抗哮喘、抗神经炎抗心血管疾病等作用,但其效能偏低,确切的作用机制不明确。近年来,新的研究发现刺槐素在抗房颤作用、抗痛风以及镇痛方面,表现出了强于临床常用药物的活性(IC50值);但是作为黄酮类化合物,黄酮环的大共轭区域形成的平面结构,导致其水溶性差,不利于口服吸收,体内生物利用度低,成药性差。本课题组在前期研究中,设计合成了一系列新型刺槐素分子,一方面引入活性药效团,提高特异性治疗疗效,如抗痛风、镇痛;另一方面利用前药策略,设计氨基酸前药,利用氨基或者羧基成盐,提高水溶性,改善生物利用度。通过生物活性评价,发现了一个高活性化合物Aca-Z12,为刺槐素7位羟基氢被乙酰胺基取代的衍生物,镇痛活性达到89.41%,显著高于刺槐素(69.79%),且水溶性明显改善。表明酰胺基团的引入对7位刺槐素的活性提高至关重要,进一步的优化设计可能发现新的更高活性的刺槐素衍生物。本课题在保持酰胺基活性药效团的基础上,以Aca-Z12为先导物,进行优化设计;确定含酰胺基团的不同烷基链碳原子长度对刺槐素生物活性的影响,同时设计不同的含酰胺基团的7位和5位取代物;为进一步提高水溶性,在7位和5位分别引入小分子peg(聚乙二醇)基团和碱性的哌啶基哌啶基团;设计了2类共17个分别以醚键和酯键作为连接键的新的刺槐素衍生物。对所合成目标化合物利用esi-ms和1h-nmr确证了其分子量和化学结构,并且对化合物的熔点进行了测定。应用小鼠醋酸扭体模型,小鼠福尔马林舔爪模型,以及小鼠热板模型3种常用的疼痛模型,评价了化合物的镇痛活性,并进行了初步的构效关系分析。小鼠醋酸扭体模型评价结果表明,所设计合成的新化合物均显示了一定的镇痛活性,其中腹腔给药的镇痛效果强于经口灌胃给药。腹腔注射结果显示,刺槐素及其衍生物对小鼠醋酸扭体模型疼痛均具有较好的镇痛效果。镇痛活性显著强于双氯芬酸,与前期发现的活性化合物aca-z12的镇痛效果基本相当。灌胃给药的活性与腹腔注射相比显著降低,可能是由于刺槐素及其衍生物的溶解性不佳,吸收差导致的。发现了3个新化合物aca-l08、aca-l09、aca-l12,腹腔注射及灌胃给药的镇痛效果均与阳性对照化合物aca-z12相当或略强。且这三个化合物ed50也是小于刺槐素及aca-z12的。初步的构效关系分析表明,酰胺烷基类刺槐素衍生物脂肪碳链长度,对活性的影响不明显,碳链延长化合物aca-l01、aca-l02、aca-l03、aca-l13、aca-l14、aca-l15腹腔注射表现出了与刺槐素相当或略有升高的活性,但与aca-z12相比活性有所下降;新化合物aca-l12腹腔注射表现出了显著高于双氯芬酸、刺槐素(aca)以及活性先导物aca-z12的活性。表明乙酰氨基官能团可能对于刺槐素衍生物的活性具有特异性,为下一步的优化设计提供了参考。酰胺基团的数量以及酰胺烷基脂肪链侧链取代基类型,对活性也有一定影响,取代基侧链为支链的活性比直链和成环好。刺槐素的7位成酯及引入peg片段的衍生物活性较刺槐素有所提升,但不如先导物aca-z12的活性高。刺槐素7位引入碳酸酯结构,系列衍生物活性与Aca-Z12活性相当。此外,不同位置的取代基对活性也有影响,5位取代产物相对于7位取代化合物活性有所提高。确切的构效关系研究结果还有待于更多化合物活性数据的支持。小鼠福尔马林舔爪模型结果表明,腹腔给药10 mg/kg的剂量下,新化合物均表现出了一定的神经痛抑制活性,与阳性药Ralfinamide相当或者比Ralfinamide镇痛活性更好。表明刺槐素类化合物对于神经性疼痛也具有抑制作用。这方面的研究文献报道较少,值得进一步的深入探讨。热板法的结果,尽管新化合物显示出了一定的镇痛效果,但是试验中小鼠行为异常,表现出跳跃行为,而不是舔后足行为,表明热板法可能不适合刺槐素类化合物的活性评价。水溶性结果显示:刺槐素衍生物与刺槐素及Aca-Z12相比水溶性均有所提高,部分衍生物水溶解度是刺槐素的几十倍,如Aca-L05、Aca-L13及Aca-L11;其中连接PEG结构化合物水溶性提高最多;总体观察到5位羟基被取代化合物水溶性大于7位羟基被取代;末端为酰胺的长链醚结构中,水溶解度随碳链的延长而下降。综上,本课题以前期研究发现的活性先导物为基础,设计合成了一系列新结构的刺槐素衍生物,通过3种小鼠体内镇痛模型评价,发现了新结构的具有镇痛活性的刺槐素衍生物。有3个新化合物的活性与阳性对照相当,可以作为新的天然来源镇痛药物活性先导物。同时水溶性也得到了相应的提高。
[Abstract]:In recent years , it has been found that Aca - Z12 , a highly active compound , can be used to improve water solubility and improve bioavailability . In recent years , it has been found that the active compound Aca - Z12 can be used to improve water solubility and improve bioavailability .

【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R914;R96

【参考文献】