雷公藤制剂安全性（肾毒性）的循证评价研究

发布时间：2018-12-09 15:13

【摘要】：目的本研究旨在通过采用文献计量研究和循证评价研究相结合的方式,对雷公藤制剂的安全性(肾毒性)进行全面、系统的评价,为政府决策和临床应用提供经过循证医学评价的雷公藤制剂安全性(肾毒性)的研究证据,并为将来评价中药肾毒性的研究提供可借鉴的方式和建议。方法1.国内外有关中药肾毒性报道的计量研究我们的研究将肾毒性界定为所有中药引起的所有与肾脏相关的不良反应,例如肾功能衰竭、肾功能不全、血尿、少尿、肌酐升高、尿素氮升高等。国外研究检索资源包括:PubMed和Cochrane图书馆。检索的起止日期为建库到2017年1月1日。不对纳入的研究类型进行限定。总结国外研究中所有有可能具有肾毒性的中药。国内研究检索资源为国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)药品不良反应监测中心数据库。检索日期为第一期"药品不良反应信息通报"(2008年6月26日)发布到2017年1月1日,筛选所有有关中药肾毒性的报道。总结计量研究的结果,找出目前国外与国内研究均报道较多的可能具有肾毒性风险的中药,作为肾毒性系统评价研究的对象。2.雷公藤制剂肾毒性的系统评价研究根据研究一的结果,选择雷公藤制剂,制作雷公藤制剂肾毒性的系统评价。系统全面的检索CNKI、SinoMed、VIP、万方数据库、PubMed和Cochrane图书馆。收集关于雷公藤制剂肾毒性的所有研究类型文献。根据纳入排除标准筛选文献、提取资料。所有纳入研究均按目前国际上公认的方法学质量评价工具或报告质量评价标准进行评估;采用R软件对雷公藤制剂的肾毒性发生率进行Meta分析,并进一步对雷公藤制剂所治疗的疾病类型、用药方式、用药时间等进行亚组分析。3.雷公藤制剂RCT肾毒性的报告质量评价根据CONSORT HARMS(更好的报告随机试验中的危害:CONSORT声明扩张版)对纳入的雷公藤制剂相关肾毒性RCT研究进行报告质量评价,计算每个研究符合CONSORT HARMS的条目,评价雷公藤制剂相关RCT中其肾毒性相关不良反应的报告质量,总结国内研究肾毒性相关不良反应报告的问题。4.探讨快速评价法在雷公藤制剂肾毒性研究中的应用采用四种检索策略检索雷公藤制剂肾毒性的相关研究,一是不限定任何检索词,即采用传统的系统评价检索方法;二是将雷公藤制剂的相关检索词限定为"CFDA批准上市的所有包含雷公藤成分的中成药";三是将肾毒性的相关检索词限定为"第二部分研究文献筛选过程中发现的报道最多的与肾毒性相关的词汇";四是同时限定雷公藤制剂和肾毒性相关检索词;最后,将后三种检索方法的结果与第一种检索方法的检索结果对比,探讨快速评价法在中药肾毒性研究中的可行性。结果1.国内外有关中药肾毒性报道的计量研究国外研究:初步检索到文献243篇,经筛选后,排除非中药及非肾毒性相关不良反应的文章215篇,最终纳入文献28篇,包括队列研究1篇、病例系列1篇、病例报告15篇、动物实验9篇和体外研究2篇;发表时间为1989年至2015年;2篇研究的研究对象服用中药治疗肾脏病,8篇研究的研究对象服用中药治疗其他疾病,4篇研究的研究对象无疾病,3篇研究未报告服用中药治疗何种疾病。报告的具有肾毒性的单味中药及中药方剂共有97种,其中6种具有肾毒性风险的中药文献量较多,分别为:马兜铃酸类中药(5篇)、雷公藤(4篇)、丁公藤(2篇)、大黄(2篇)、麻黄(2篇)、苍术(2篇),其余的91种中药均仅有1篇文献报道其具有肾毒性风险。国内研究:CFDA药品不良反应监测中心数据库从2008年6月26号开始报道,所报道的最早雷公藤制剂不良反应可追溯至2004年。至2017年1月1号,CFDA药品不良反应监测中心数据库报道的不良反应通报有73条(涉及雷公藤制剂的不良反应患者共839例),其中有关肾毒性的报道32条,共纳入了 16种具有肾毒性风险的中药,分别为感冒清片(胶囊)、珍菊降压片、雷公藤制剂、维C银翘片、穿琥宁注射剂、双黄连注射剂、清开灵注射剂、莲必治注射液、含青木香的中药汤剂、冠心苏合丸、舒肝理气丸、二十五味松石丸、含广防已的中药汤剂、含朱砂莲的中药颗粒剂、感冒通(片剂)、龙胆泻肝丸。其发布时间为2008年至2015年间。其中雷公藤制剂的说明书显示其适用症为肾病,12种中药(感冒清片[胶囊]、珍菊降压片、维C银翘片、穿琥宁注射剂、双黄连注射剂、清开灵注射剂、莲必治注射液、冠心苏合丸、舒肝理气丸、二十五味松石丸、感冒通[片剂]、龙胆泻肝丸)说明书适用症为其它疾病(普通感冒、流感、上呼吸道感染、扁桃体炎、咽炎、肺炎、高血压、脑血栓形成、脑出血、细菌性痢疾、急、慢性肝炎和胆囊炎),3种中药(含青木香的中药汤剂、含广防已的中药汤剂、含朱砂莲的中药颗粒剂),未找到说明书,因此不确定其适应症。总结国内外研究结果,国外与国内研究关注较多的具有肾毒性风险的中药为马兜铃酸类中药和雷公藤制剂。2.雷公藤制剂肾毒性的系统评价研究检索CFDA国产药品数据库,目前CFDA批准上市的中成药有58908种,其中其中包含雷公藤成分的中成药共26种。按这26种中成药进行检索,初步检索了 4775篇文献,经筛选,排除非中药及未报告不良反应的研究后,共纳入36项研究,纳入的研究类型包括RCT、CCT、病例系列,及病例报告,涉及2017名研究对象,其中雷公藤制剂用药者1573名。共28项研究,1999名研究对象纳入Meta分析,研究类型为RCT、CCT和病例系列,其中雷公藤制剂用药者93人。结果显示雷公藤制剂肾毒性发生率为:5.81%(95%CI:[4.43%;7.57%])。亚组分析的结果显示,使用雷公藤制剂治疗肾病和其它疾病、单用药和联合用药、用药时间在3个月以内和3-12个月、大于12个月的肾毒性发生率无统计学差异。3.雷公藤制剂RCT肾毒性的报告质量评价雷公藤制剂相关肾毒性RCT研究的报告质量较差,平均每个研究仅符合7个条目。报告最不充分的条目为:采用何种方法判断肾毒性归因于雷公藤制剂,无法判断肾毒性归因于雷公藤也与未报告药品的生产厂家(主要是由于不同厂家的药品的成分可能不同)、联合用药的药品名称、研究对象的辩证分型有关。建议将来中药不良反应的相关研究,严格按照CONSORT HARMS建议的条目对研究进行详细报告,对于中药汤剂,详细的报告药物的组成、剂量、使用方式、用药时间;对于中成药,详细的报告生产药品的厂家、生产批号、剂量、使用方式、用药时间;详细报告研究对象的辩证分型级分型的依据。4.探讨快速评价法在雷公藤制剂肾毒性研究中的应用从检索到的总文献量上来看:不限制检索词的方法检索到的总文献量最多,为10024篇,分别限制雷公藤制剂和肾毒性检索词检索到的文献总量相对减少,为4775篇和4790篇,同时限定者两种检索词检索到的文献总量最少,为1594篇。从符合纳入标准的文献量上来看,四种检索方法分别纳入的文献分别是32篇、36篇、32篇、34篇,没有比较大的差异。从纳入的文献类型上来看,限定雷公藤制剂的相关检索词与不限定检索词的检索结果相比,多检到了 1篇RCT、2篇病例系列和1篇病例报告,比不限定检索词的检索结果更加全面;限定肾毒性相关检索词与不限定检索词的检索结果相比,漏检了 1篇病例报告,符合度较高;同时限定雷公藤制剂和肾毒性相关检索词与不限定检索词的检索结果相比,多检到了 1篇RCT和2篇病例系列,漏检了 1篇病例报告,符合度较高。因为病例报告无法进行率的meta分析,因此,我们认为后三种限制检索词的方法与传统的系统评级检索结果相比比较符合,而同时限定雷公藤和肾毒性检索词的方法是最好的,因为它不仅结果符合,而且它可以最大限度的减少工作量。结论中药肾毒性是不容忽视的问题,目前,除了马兜铃酸类中药,报告最多的具有肾毒性风险的中药是雷公藤制剂。雷公藤制剂肾毒性的发生率为5.81%,但是由于未纳入未报告不良反应的研究,并且纳入的文献数量较少,研究的样本量较小,即使出现阳性的结论,也可能是有机遇所致,此种情况下,雷公藤制剂肾毒性的发生率可能被高估。亚组分析结果显示:治疗的疾病类型、不同的用药方式、用药时间与肾毒性发生率之间没有显著关联。但是,由于纳入研究数量少、研究类型多为病例系列、方法学质量差等原因,不能得出肯定的结论。建议将来中药不良反应的相关研究,严格按照CONSORT HARMS建议的条目对研究进行详细报告。快速评价方法在中药肾毒性的研究中应用是可行的。对于中药肾毒性相关研究,推荐的检索策略如下:#1中药相关检索词#2肾毒性OR肾损害OR肾功能损害OR肾功能异常OR肾功能不全OR肾功能衰竭OR尿素氮升高OR肌酐升高OR血尿OR少尿[全文]#3中毒[主题]#4动物OR鼠OR兔OR犬[题名]#5#2 OR#3#6#1 AND#5#7#6 NOT#4
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R286

【参考文献】