PI3K-mTOR双靶点抑制剂的抗肿瘤活性评价及其机制初步研究

发布时间：2020-12-04 09:07

　　PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞中调控着存活、生长、增殖、分化、自噬及凋亡等过程,在细胞的生命进程中发挥着至关重要的作用。研究发现多数肿瘤中存在着PI3K-AKT-mTOR信号通路的失调及突变,因而PI3K-AKT-mTOR信号通路与肿瘤的发生发展有着极为密切的关系,可以作为抗肿瘤靶点。但迄今为止只有广谱型PI3K抑制剂Copanlisib和亚型特异性PI3K抑制剂Idelalisib两种药物成功上市,且都存在一定程度的缺陷。因此,继续开发临床效果更优、毒副反应更低的PI3K-mTOR双靶点抑制剂有着重要的应用价值。本课题对一类结构新颖的PI3K-mTOR通路的潜在抑制剂PO系列化合物从酶水平、细胞水平及动物水平进行药效评价,并结合药动药代特性,选出成药性最佳的化合物,随后在分子水平初步探究其抗肿瘤作用的可能机制。结果表明:筛选到的PI3K-mTOR双靶点抑制剂PO-1023号化合物（以下简称PO-23）能显著抑制PI3K四种亚型和mTOR激酶活性,并具有良好激酶选择性、优异的体内外抗肿瘤活性、较好的药代药动学特征和耐受性。其中,在激酶水平,PO-23抑制PI3Kα、β、γ及δ... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

PI3K-AKT-mTOR信号通路主要信号分子示意图

μMPO-23化合物的激酶选择性分析

华东师范大学硕士研究生学位论文22图3.2HCT116及SJSA-1浓度梯度给药PO-23化合物24h后形态学变化。3.3.3PO-23化合物的体内药动学研究在PO-23化合物进行体内抗肿瘤活性研究前，我们必须先了解PO-23化合物的各项药代性质，根据药代性质来制定合理的给药策略，减少盲目性，也可以避免无价值的动物实验，尊重动物实验伦理道德规范。实验共利用6只雄性SD大鼠，220g左右，6-8周龄，购于苏州昭衍。将6只雄性SD大鼠随机分为IV组及PO组这两组，每组3只。在给药前后选取8个时间点采集血样，使用LC-MS/MS测定血浆药物含量并计算各项药代参数。结果如图3.3、表3.5及表3.6所示，静脉注射1mg/kgPO-23化合物时，化合物的半衰期为（4.71±0.72）h，AUC0-t为（2940±253）h·ng/mL，清除率CL为（5.66±0.55）mL/min/kg，稳态表观分布容积Vdss为（0.685±0.1）L/kg；而口服5mg/kgPO-23化合物时，半衰期为（7.94±1.84）h，AUC0-t为（3852±1127）h·ng/mL，相对生物利用度为（26.8±7.66）%。IV组及PO组药代数据均表明了PO-23化合物在SD大鼠体内有较好的药代活性，值得进行后续裸鼠移植瘤模型上的体内抗肿瘤活性研究。由于在口服方式下的药物代谢速率更为平缓，半衰期较静脉注射长，因此我们选择灌胃方式在裸鼠移植瘤模型上进行体内抗肿瘤活性探究。


本文编号：2897330