附子多糖中α—葡聚五糖重复片段及其多聚体的立体选择性合成
发布时间：2020-12-05 13:51
随着现代生物技术的发展,越来越多的新型疫苗被研发并应用于临床。新型疫苗安全性较传统疫苗有显著提升,但免疫原性却有所下降。佐剂的应用可增强疫苗的免疫效果。虽然疫苗佐剂的研发已取得长足进步,铝佐剂和MF59等多种佐剂已被FDA批准用于人用疫苗,但佐剂诱导的相关不良反应依然限制着疫苗佐剂的开发与应用,因此研发高效、低毒的理想疫苗佐剂日益受到人们的重视。多糖是有机体必不可少的生物大分子,具有广泛的生物学活性。多种中药来源多糖具有免疫促进作用,其中从中药附子中分离出的附子多糖为a-葡聚糖（α-glucan）,其结构由五糖重复片段组成,主链为α-（1→6）连接,侧链为α-（1→3）连接。免疫学研究表明,附子多糖具有诱导淋巴细胞增殖、促进细胞因子分泌和增加抗体产生等免疫促进作用,同时其毒性较低,因此附子多糖有望被开发为新型疫苗佐剂。基于上述研究背景,本论文以附子多糖为研究对象,设计并合成一系列基于其α-葡聚五糖重复片段的寡糖分子,即五糖重复片段、二聚体、三聚体以及该五糖的二价、三价和四价“糖簇分子”。后期将进行免疫学活性测定,筛选活性较好的分子,分析构效关系,阐明作用机制,希望能为糖类佐剂的开发提供...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：128 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１多价糖缀合物结构示意图??“”
山东大学硕士学位论文??糖聚合物存在的糖含量不确定、结构不均一以及诱生不良抗体等缺点，另外由于??其结构与呈现在糖蛋白上的高度分支的寡糖链相似，如今已成为糖组学研宄的热??点。??Ｃｌｕｓｔｅｒ?Ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ?Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ??图１．１多价糖缀合物结构示意图??１９８３年Ｌｅｅ首次合成了半乳糖簇化合物，该“糖簇分子”与肝去唾液酸蛋白??受体有良好的结合能力，此后，学者们更加关注“糖簇分子”的相关研究。［５７］近??期，李中军等人合成一系列基于岩藻糖基化硫酸软骨素（ＦｕＣＳ）的“糖簇分子”，??测定其抗凝血活性，实验结果表明，八价糖簇分子（图１．２）可选择性激活内源??性抗凝血途径，该发现为新型抗凝血药物的开辟了新思路。??ＮａＯＯＣ?３？＾－〇Ｓ０３Ｎａ?Ｎ，Ｎ??Ｒ（Ｘ）?ｒＯＲ??Ｒ＝?Ｊ?ＯＨ?ＮＨＡｃ?６??Ｒ〇－＾?ｌ〇Ｒ?＾〇Ｒ?＾Ｚ＾Ｚ－０Ｓ０３Ｎａ??ＯＨ??ＯＳ０３Ｎａ??图１．２?ＦｕＣＳ八价糖簇分子??近年来，有学者将与肿瘤相关糖抗原（Ｔｎ抗原、ＴＦ抗原和ＳＴｎ抗原等）设??计成“糖簇”形式，如图１．３所示，研究其免疫原性，结果发现设计合成的“糖??簇分子”其免疫效果相比单抗原分子显著增强。［５９＿６１］例如，Ｔａｔｓｕｓｈｉ等人将乳腺??癌、肺癌和胃癌上表达的Ｔｎ抗原设计合成二价、三价的“糖簇分子”，研宄结??果表明二价和三价的糖簇分子免疫原性与单分支相比有显著增强。［５９］??１５??
山东大学硕士学位论文??ＲＯ?丫?Ｍｅ?〇ＲＯ?丫?Ｍｅ?＿＿＿＿＿＾?〇??議？＾Ｙ＾ｓ々＇＇ＣｒＪＳ＾ｉ??〇ＲＯ?入?Ｍｅ?〇?°?°?＾??ｈＯｎ＾＾ｏｈ?９〇２ｈ??ＨＯ?ｗｎ?Ｈｎ?Ａ＾ＮｈｕｌＺ＾ｙ＾Ｏ??…福．总。马?ｈｏ；：４??＿?斗?〇Ｈ?ＡＣＭ?味??？／＼ＡＡ／??Ｔｎ?ＴＦ?ＳＴｎ??图１．３?Ｔｎ、ＴＦ和ＳＴｎ抗原“糖簇分子”??１．４?ａ－葡聚糖的免疫调节作用??众所周知，Ｐ－葡聚糖具有免疫学活性，包括激活Ｍ（Ｄ、ＤＣ和单核细胞，激??活转录因子，诱导免疫球蛋白的生成等，影响Ｐ－葡聚糖生物活性的主要因素有相??对分子质量大孝主链长短、分支程度和空间构象等。［６２＿Ｍ］例如，分子量大的（３－??葡聚糖能直接激活白细胞，提高其吞噬活性，同时促进细胞因子（例如，ＩＬ－８、??ＩＬ－ｌｐ、ＩＬ－６和ＴＮＦ－ａ等）和趋化因子的生成。［６２］近年来，众多研究结果表明ａ－??葡聚糖同样具有显著的免疫增强活性。［６５］??从人参中分离出的人参多糖，结构为ａ－（ｌ—６）－葡聚糖，其免疫活性研宄表??明，它可以剂量依赖性地诱导Ｂ细胞增殖，并且在一定剂量范围内（０．１－１．０??ｍｇ／ｍＬ）增加ＮＯ的产生。［６６］这与烟草蜜环菌菌丝体中分离的ａ－葡聚糖和侧耳子??实体（Ｐ／ｅｗｒｏｔｏ／Ｚｏｒ／ｆｉａｆｒｕｉｔｂｏｄｉｅｓ）中提取的ａ－葡聚糖（图１．４）研究结果类似。??［６７］麦芽中分离出的ａ－（ｌ—４）－葡聚七糖，对人外周血单个核细胞具有免疫刺激活??性，同时，该七糖可通过诱导细胞因子的表达直接激活单核细胞。［６８］??＾?ＯＨ??Ｈｈ°０＾??Ｈ〇｜??，ＯＨ??Ｈ
本文编号：2899552
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：128 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１多价糖缀合物结构示意图??“”
山东大学硕士学位论文??糖聚合物存在的糖含量不确定、结构不均一以及诱生不良抗体等缺点，另外由于??其结构与呈现在糖蛋白上的高度分支的寡糖链相似，如今已成为糖组学研宄的热??点。??Ｃｌｕｓｔｅｒ?Ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ?Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ??图１．１多价糖缀合物结构示意图??１９８３年Ｌｅｅ首次合成了半乳糖簇化合物，该“糖簇分子”与肝去唾液酸蛋白??受体有良好的结合能力，此后，学者们更加关注“糖簇分子”的相关研究。［５７］近??期，李中军等人合成一系列基于岩藻糖基化硫酸软骨素（ＦｕＣＳ）的“糖簇分子”，??测定其抗凝血活性，实验结果表明，八价糖簇分子（图１．２）可选择性激活内源??性抗凝血途径，该发现为新型抗凝血药物的开辟了新思路。??ＮａＯＯＣ?３？＾－〇Ｓ０３Ｎａ?Ｎ，Ｎ??Ｒ（Ｘ）?ｒＯＲ??Ｒ＝?Ｊ?ＯＨ?ＮＨＡｃ?６??Ｒ〇－＾?ｌ〇Ｒ?＾〇Ｒ?＾Ｚ＾Ｚ－０Ｓ０３Ｎａ??ＯＨ??ＯＳ０３Ｎａ??图１．２?ＦｕＣＳ八价糖簇分子??近年来，有学者将与肿瘤相关糖抗原（Ｔｎ抗原、ＴＦ抗原和ＳＴｎ抗原等）设??计成“糖簇”形式，如图１．３所示，研究其免疫原性，结果发现设计合成的“糖??簇分子”其免疫效果相比单抗原分子显著增强。［５９＿６１］例如，Ｔａｔｓｕｓｈｉ等人将乳腺??癌、肺癌和胃癌上表达的Ｔｎ抗原设计合成二价、三价的“糖簇分子”，研宄结??果表明二价和三价的糖簇分子免疫原性与单分支相比有显著增强。［５９］??１５??
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