N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮类iNOS抑制剂的合成及其抗炎活性研究

发布时间：2020-12-10 07:41

　　目的:以4-磺酰氧基苯并噁唑酮为先导物,设计合成新型N-烷基-4-磺酰氧基取代的苯并噁唑酮类衍生物,并评价其iNOS抑制活性及其抗炎活性,以期获得具有高效抗炎活性的新型iNOS抑制剂。方法:以2-氨基间苯二酚为起始原料,经缩合反应制得4-羟基-苯并噁唑酮,继续与磺酰氯及其卤代烃反应后制得目标化合物,并采用ESI-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR对其进行结构确证;通过Griess法测定化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7巨噬细胞上清液中NO释放量的影响,ELISA法测定化合物对iNOS的影响,PCR法测定化合物对iNOS的mRNA表达水平的抑制作用来评价该类化合物对iNOS的活性;采用分子对接方法模拟化合物与iNOS之间的相互作用,并结合体外活性数据获得该类化合物的初步构效关系;通过测定化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7巨噬细胞上清液中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β释放量的影响,并结合体内二甲苯致小鼠耳肿胀实验评价化合物的体内外抗炎活性;建立LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型,通过测定肺组织干湿重,MPO酶活性,炎症因子TNF... 

【文章来源】：山西医科大学山西省

【文章页数】：64 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

化合物MBB，W3D和W3H的结构式

山西医科大学（博）硕士学位论文3第一部分目标化合物的设计与合成1目标化合物的设计课题组前期合成了一系列4-取代苯并噁唑酮类化合物，化合物MBB，W3D和W3H即为课题组前期所获得的高抗炎活性化合物。其中化合物W3D对LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放的IC50值为17.67±2.146μmol·L-1，对IL-6的IC50为8.68±1.039μmol·L-1，对IL-1β的IC50为20.07±2.108μmol·L-1[32-34]；化合物MBB在胶原诱导的大鼠关节炎模型中呈现出明显的治疗活性，当口服浓度为50mg/kg时，可显著抑制大鼠血清TNF-α和IL-1β的的表达；化合物W3H在25μM时，对LPS诱导的RAW264.7细胞NO的抑制率为85.35%。前期的构效关系提示N，4-双取代苯并噁唑酮类化合物的抗炎活性优于4-取代苯并噁唑酮类化合物。因此，本文以MBB，W3D，W3H为先导物，对其N位进行结构修饰，拟设计合成一系列N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮类化合物。（化合物MBB，W3D和W3H的结构见图1-1）。图1-1化合物MBB，W3D和W3H的结构式以2-氨基间苯二酚为原料，在三光气的催化下，反应生成4-羟基苯并噁唑酮（图1-2）。4-羟基苯并噁唑酮再与磺酰氯在三乙胺作为缚酸剂条件下得到中间体MBB，W3D以及W3H，最后经过取代反应制得N，4-双取代苯并噁唑酮衍生物1a-1f，2a-2f，3a-3f（图1-3）图1-24-羟基苯并噁唑-2-酮的合成路线

山西医科大学（博）硕士学位论文4图1-3目标化合物1a-3f的合成路线2目标化合物的合成2.1仪器与试剂表1.1主要实验仪器主要仪器厂家AVANCE400MHZ超导核磁共振光谱仪瑞士布鲁克公司ZQ-2000质谱仪美国Waters公司N-1001V-WA旋转蒸发仪瑞士布鲁克公司JA-2003型电子天平上海上平仪器公司恒温磁力搅拌器德国IKA公司iS5傅里叶变换红外光谱仪美国ThermoScientificNicolet公司DHJF-8002低温恒温搅拌反应浴郑州长城科工有限公司X-4数字显示显微熔点测定仪北京泰克仪器有限公司


本文编号：2908336