基于贝叶斯累加回归树和随机森林的癫痫个性化治疗策略研究
发布时间：2021-01-12 20:43
我国乃至世界的流行病学调查发现,癫痫患病率、发病率仍居高不下,已成为仅次于头痛的第二大神经系统常见病症,严重影响了患者的健康以及生活质量,给个人、家庭以及社会造成了沉重负担。关于癫痫的发作机制尚未完全阐述清楚,目前治疗方式以抗癫痫药物治疗为主,但仍有20%～30%的患者治疗无效。由于癫痫发作机制以及药物作用机制的复杂性,遗传因素成为影响用药疗效的重要因素。因此根据真实情况下用药效果,基于药物基因组学,通过个性化用药疗效识别较高治疗效果的亚组,以图更好地控制癫痫发作。本研究以于临沂市人民医院确诊,并长期接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者为研究对象,分别研究单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平癫痫患者的治疗效果。运用logistic回归分析筛选与疗效有关的SNP,建立贝叶斯累加回归树模型,识别出具有较高治疗效果的亚组,使癫痫患者个性化选择用药。最后根据随机森林模型确定癫痫患者有效用药剂量。研究结果:1.单用丙戊酸钠队列中共147人,有效者为127人,占比86.39%。最小年龄为3岁,最大为65岁,年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、16.25岁和37岁;首次发作年龄最小者为1岁,最大者为64岁,首...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：76 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１初筛癲痫病例的清洗整理流程??２．研究方法??２．１病例的随访??
?山东大学硕士学位论文???原始测序数据??Ｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃ，?ＦａｓｔＱＣ??质量控制评估??ＢＷＡ，?Ｓａｍｔｏｏｌｓ??参考序列对比??多重引物去重??ＧＡＴＫ，?Ｓａｍｔｏｏｌｓ，?Ｖａｒｓｃａｎ??深度、覆盖度＾Ｔ｜?｜?ＳＮＰ分析?１?｜?ＩｎＤｅｌ分析??功能注释／重用数据库注释／有害性预测??图２多重ＰＣＲ分析流程图??２．４基因位点筛选条件??（１）哈迪－温伯格（Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，Ｈ－Ｗｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）检验：哈??迪－温伯格定律（Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ?Ｌａｗ）是指在理想状态下，各等位基因的频率在??遗传中是保持不变的，即基因保持平衡。设置Ｈ－Ｗ检验ｉ＾０．０５为筛选界值。??（２）最小等位基因频率（Ｍｉｎｏｒ?Ａｌｌｅｌｅ?Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ＭＡＦ）：等位基因频率用来??显示一个种群中基因的多样性，等位基因在这个种群中特定基因座中所占的百分??比，而ＭＡＦ通常是指在特定人群中较为少见的等位基因发生频率。设置??ＭＡＦ２０．０５为筛选界值。??（３）位置总深度（ＰｏｓｉｔｉｏｎＤｅｐｔｈ，ＤＰ）：设定每个ＳＮＰ位置测序深度ＤＰ２３０??层为筛选界值。??（４）基因检出率（Ｇｅｎｅ?Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ?Ｒａｔｅ）：即（１－未分型样本数／总样本数）??ｘ?１００％。设置基因检出率２９５％为筛选界值。??（５?）连锁不平衡（Ｌｉｎｋａｇｅ?Ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，?ＬＤ）是指在两个或两个以上基因座??位的不同等位基因，同时遗传的几率高于随机频率。也就是说，只要两个基因不??是独立地遗传，就会有某种程度的连锁。设置ｙ２＜０．８为
?山东大学硕士学位论文???２１３０例癲痫患者???？剔除诊断不明确者和不用药者１０１５例??１１１５?例??????剔除用药不规范者３０７例???＾?包括：所有药物合计用药时间小于３６５天；??＾中间单次停药时间超过１８０天；????１?一开始随访不用药且停药者??８０８?例?????？剔除服药期间失访者３例??８０５例???＾剔除肿瘤、脑受伤患者以及酗酒导致癫痫者??＾?３８例??７６７例???？剔除血样量不足者１６５例??６０２例???＾剔除用药时长不足者和随访记录不详者１４２例??ｗ?包括：用药时长短于两年；随访记录缺失者??４６０例??单用丙戊酸钠时?｜单用拉莫三嗪时?｜单用卡马西平时间??间长于１年者?间长于１年者?｜?长于１年者??１４７例?１１０例?７８例??图３最终进入本研究的癫痫患者筛选过程及结果??２．丙戊酸钠队列的分析结果??２．１丙戊酸钠队列的基本情况??２．１．１丙戊酸钠队列患者的人口社会学特征??纳入单用丙戊酸钠队列者为１４７人。患者年龄３岁至６５岁，中位数为２４??岁，四分位数（户２５和户７５）分别为１６．２５和３７岁，患者的年龄主要集中在１０？３０??２３??
【参考文献】：
期刊论文
[1]癫痫的诊断和治疗[J]. 许向军,周志明. 中华全科医学. 2019(10)
[2]肿瘤KRAS基因突变靶向治疗研究进展[J]. 姜壮壮,徐婷婷,陶丽,刘延庆. 中国药理学通报. 2019(10)
[3]癫痫与抗菌素之间相关性的研究进展[J]. 李东旭,邱晓维,徐祖才. 中风与神经疾病杂志. 2018(04)
[4]基因治疗:现状与展望[J]. 王嫱,张琳,陈赛娟. 中国基础科学. 2017(04)
[5]癫痫的病因及其治疗的研究进展[J]. 李巧利,武祺宬,朱文涛,姜嘉. 中国血液流变学杂志. 2017 (02)
[6]传统抗癫痫药物与新抗癫痫药物对癫痫患者身体成分及脂代谢的影响[J]. 周小龙,张鹏. 实用药物与临床. 2017(04)
[7]药物基因组学及临床应用进展[J]. 杨兵,李慧博,刘志艳,赵荣生. 临床药物治疗杂志. 2016(06)
[8]难治性癫痫的原因及治疗方法研究进展[J]. 李丽,胡风云. 当代医学. 2016(07)
[9]癫痫发病机制及治疗的研究进展[J]. 邱文娟,胡小伟,张正春. 中华临床医师杂志(电子版). 2014(10)
[10]难治性癫痫术前评估及外科治疗进展[J]. 蓝胜勇. 微创医学. 2013(02)
硕士论文
[1]基于BART算法的分类问题研究[D]. 邓兴文.华南理工大学 2014
[2]中国汉族人ABCC2，ABCB1，SCN1A，SCN2A，GABRA1多态性与耐药性癫痫的相关性研究[D]. 曹宇泽.中南大学 2013
[3]UGT2B7基因多态性与丙戊酸血药浓度的相关性研究[D]. 邹明.中南大学 2011
[4]CYP450 3A及其等位基因在体外药物代谢和药物相互作用中的对比研究[D]. 李拴美.西北大学 2009
本文编号：2973513
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：76 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１初筛癲痫病例的清洗整理流程??２．研究方法??２．１病例的随访??
?山东大学硕士学位论文???原始测序数据??Ｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃ，?ＦａｓｔＱＣ??质量控制评估??ＢＷＡ，?Ｓａｍｔｏｏｌｓ??参考序列对比??多重引物去重??ＧＡＴＫ，?Ｓａｍｔｏｏｌｓ，?Ｖａｒｓｃａｎ??深度、覆盖度＾Ｔ｜?｜?ＳＮＰ分析?１?｜?ＩｎＤｅｌ分析??功能注释／重用数据库注释／有害性预测??图２多重ＰＣＲ分析流程图??２．４基因位点筛选条件??（１）哈迪－温伯格（Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，Ｈ－Ｗｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）检验：哈??迪－温伯格定律（Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ?Ｌａｗ）是指在理想状态下，各等位基因的频率在??遗传中是保持不变的，即基因保持平衡。设置Ｈ－Ｗ检验ｉ＾０．０５为筛选界值。??（２）最小等位基因频率（Ｍｉｎｏｒ?Ａｌｌｅｌｅ?Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ＭＡＦ）：等位基因频率用来??显示一个种群中基因的多样性，等位基因在这个种群中特定基因座中所占的百分??比，而ＭＡＦ通常是指在特定人群中较为少见的等位基因发生频率。设置??ＭＡＦ２０．０５为筛选界值。??（３）位置总深度（ＰｏｓｉｔｉｏｎＤｅｐｔｈ，ＤＰ）：设定每个ＳＮＰ位置测序深度ＤＰ２３０??层为筛选界值。??（４）基因检出率（Ｇｅｎｅ?Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ?Ｒａｔｅ）：即（１－未分型样本数／总样本数）??ｘ?１００％。设置基因检出率２９５％为筛选界值。??（５?）连锁不平衡（Ｌｉｎｋａｇｅ?Ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，?ＬＤ）是指在两个或两个以上基因座??位的不同等位基因，同时遗传的几率高于随机频率。也就是说，只要两个基因不??是独立地遗传，就会有某种程度的连锁。设置ｙ２＜０．８为
?山东大学硕士学位论文???２１３０例癲痫患者???？剔除诊断不明确者和不用药者１０１５例??１１１５?例??????剔除用药不规范者３０７例???＾?包括：所有药物合计用药时间小于３６５天；??＾中间单次停药时间超过１８０天；????１?一开始随访不用药且停药者??８０８?例?????？剔除服药期间失访者３例??８０５例???＾剔除肿瘤、脑受伤患者以及酗酒导致癫痫者??＾?３８例??７６７例???？剔除血样量不足者１６５例??６０２例???＾剔除用药时长不足者和随访记录不详者１４２例??ｗ?包括：用药时长短于两年；随访记录缺失者??４６０例??单用丙戊酸钠时?｜单用拉莫三嗪时?｜单用卡马西平时间??间长于１年者?间长于１年者?｜?长于１年者??１４７例?１１０例?７８例??图３最终进入本研究的癫痫患者筛选过程及结果??２．丙戊酸钠队列的分析结果??２．１丙戊酸钠队列的基本情况??２．１．１丙戊酸钠队列患者的人口社会学特征??纳入单用丙戊酸钠队列者为１４７人。患者年龄３岁至６５岁，中位数为２４??岁，四分位数（户２５和户７５）分别为１６．２５和３７岁，患者的年龄主要集中在１０？３０??２３??
【参考文献】：
期刊论文
[1]癫痫的诊断和治疗[J]. 许向军,周志明. 中华全科医学. 2019(10)
[2]肿瘤KRAS基因突变靶向治疗研究进展[J]. 姜壮壮,徐婷婷,陶丽,刘延庆. 中国药理学通报. 2019(10)
[3]癫痫与抗菌素之间相关性的研究进展[J]. 李东旭,邱晓维,徐祖才. 中风与神经疾病杂志. 2018(04)
[4]基因治疗:现状与展望[J]. 王嫱,张琳,陈赛娟. 中国基础科学. 2017(04)
[5]癫痫的病因及其治疗的研究进展[J]. 李巧利,武祺宬,朱文涛,姜嘉. 中国血液流变学杂志. 2017 (02)
[6]传统抗癫痫药物与新抗癫痫药物对癫痫患者身体成分及脂代谢的影响[J]. 周小龙,张鹏. 实用药物与临床. 2017(04)
[7]药物基因组学及临床应用进展[J]. 杨兵,李慧博,刘志艳,赵荣生. 临床药物治疗杂志. 2016(06)
[8]难治性癫痫的原因及治疗方法研究进展[J]. 李丽,胡风云. 当代医学. 2016(07)
[9]癫痫发病机制及治疗的研究进展[J]. 邱文娟,胡小伟,张正春. 中华临床医师杂志(电子版). 2014(10)
[10]难治性癫痫术前评估及外科治疗进展[J]. 蓝胜勇. 微创医学. 2013(02)
硕士论文
[1]基于BART算法的分类问题研究[D]. 邓兴文.华南理工大学 2014
[2]中国汉族人ABCC2，ABCB1，SCN1A，SCN2A，GABRA1多态性与耐药性癫痫的相关性研究[D]. 曹宇泽.中南大学 2013
[3]UGT2B7基因多态性与丙戊酸血药浓度的相关性研究[D]. 邹明.中南大学 2011
[4]CYP450 3A及其等位基因在体外药物代谢和药物相互作用中的对比研究[D]. 李拴美.西北大学 2009
本文编号：2973513
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