汉族人群IL-23R基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究

发布时间：2017-04-17 13:12

  本文关键词：汉族人群IL-23R基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是种常见于中老年人的慢性中枢神经系统的变性疾病,是痴呆的常见类型,但其发病机制乃至病因都不十分清晰。目前大量的科研证据表明,慢性炎症反应可能在阿尔茨海默病(AD)的发生中起着不可或缺的作用。无论是在阿尔茨海默病的动物模型实验中或在AD的患者的病理尸检中,均发现大量的被激活的小胶质细胞和活性的星形胶质细胞聚集在AD患者的脑内变性的神经元周围。这些聚集的小胶质细胞和星形细胞能够释放大量的炎症因子、炎症蛋白及神经毒素,包括白介素-1(interleukin-1,IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、α1-抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin,ACT)等。最新的动物研究证实了作为免疫活性物质的细胞因子白介素-12(IL-12)与白介素-23(IL-23)能影响阿尔茨海默病的病理过程:阻断IL-23信号传导可明显减轻AD易感小鼠的AD病理过程。目的:本研究旨在探讨在北方汉族人群中,与自身免疫型疾病相关的IL-23R基因的单核苷酸多态性(SNP)是否与迟发性阿尔茨海默病(LOAD)相关。方法:本文采用大规模病例对照的研究方法,在北方汉族人群中共选取1133例LOAD患者和1156例健康对照(年龄和性别相匹配)作为研究对象。应用聚合酶链反应-连接酶测定反应(PCR-LDR)技术,对IL-23R基因的2个功能性SNPs候选位点(rs10889677位于3′-UTR,AC;rs1884444位于外显子2的编码区3,TG)进行基因分型,同时根据个体是否APOE基因对两组实验对象进行进一步分层,应用Logistic回归分析、卡方检验等统计学方法进行基因型及等位基因的关联分析。结果:1、本文首先验证了在总体样本中,载脂蛋白E(APOE)ε4与LOAD有很大的关联性(P0.001,OR=1.196)。2、在总体样本中,IL-23R基因rs10889677最小等位基因C频率在LOAD与对照组之间差异有统计学意义,LOAD组中最小等位基因C频率显著低于对照组(P=0.024,OR=0.085,95%CI=0.746-0.979)。同时,在总体样本中,我们并未发现rs1884444基因多态性和LOAD的关联性。3、在APOEε4(-)亚组中,rs10889677等位基因C在LOAD中更加明显的低于对照组(P0.001,OR=0.740,95%CI=0.632-0.866)。4、在APOEε4(+)亚组,我们未发现rs10889677等位基因与LOAD的关联性,但是,rs1884444基因多态性和LOAD之间表现了明显的相关性(P=0.002,OR=1.559,95%CI=1.275-2.068)。5、在多因素回归分析中,我们再次验证了rs10889677与LOAD的相关性:(总体样本累加模型:OR=0.829,P=0.027;APOEε4(-)亚组显性模型:OR=0.720,P=0.012;APOEε4(-)亚组叠加模型:OR=0.738,P0.01)。同时,在APOEε4(-)亚组的叠加模型分析中,我们也验证了rs1884444与LOAD的关联性(OR=1.604,P=0.024)。结论:本研究发现了在北方汉族人群中IL-23R基因与LOAD的发病具有多重相关性。IL-23R基因rs10889677最小等位基因C单核苷酸能显著增加LOAD的发病,它与LOAD的相关性可能依赖于他们与APOEε4的相互作用,该位点可能通过影响Aβ的生成、清除,而Aβ的沉积促进了阿尔茨海默病的发病。Rs1884444多态性在APOEε4基因缺失的情况下对LOAD的发生具有保护性作用。
【关键词】：阿尔茨海默病 IL-23R APOE 多态性
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-13
• 研究对象和方法13-22
• 1.研究对象13-14
• 1.1 研究对象来源13
• 1.2 LOAD患者的入选和排除标准13-14
• 1.2.1 LOAD患者的入选标准13
• 1.2.2 LOAD患者的排除标准13-14
• 1.3 健康对照组的入选和排除标准14
• 1.3.1 健康对照组的入选标准14
• 1.3.2 健康对照组的排除标准14
• 2. 实验材料14-15
• 2.1 仪器、材料与实验试剂14-15
• 2.1.1 仪器14-15
• 2.1.2 主要试剂15
• 3. 实验方法15-21
• 3.1 实验方法15-16
• 3.2 DNA提取方法16-17
• 3.3 DNA的质量及浓度测定17
• 3.4 IL-23R基因及APOE基因分型17-21
• 4. 统计学分析方法21-22
• 结果22-27
• 1. 研究对象的一般特征22
• 2. IL-23R基因2个SNP基因型和等位基因在LOAD组合对照组中的分布22-27
• 2.1 单因素分析22-24
• 2.2 多因素分析24-25
• 2.3 应用Haploview软件测定的IL-23R基因单核苷酸多态性与LOAD的相关性25-27
• 讨论27-30
• 结论30-31
• 参考文献31-37
• 综述37-44
• 参考文献41-44
• 攻读学位期间发表文章情况44-45
• 致谢45-46

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