维格列汀中间体的合成研究及其衍生物的合成与表征

发布时间：2021-04-18 15:52

　　糖尿病（Diabetes,DM）是一种以持续高血糖状态为特征的综合性疾病,它一般是由环境和遗传因素引起的,造成它的主要原因是胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足。近年来,糖尿病人数快速增长。根据国际糖尿病联盟最新发布的第9版糖尿病地图显示,目前全球患有糖尿病的成年人已经超过了4.63亿。其中Ⅱ型糖尿病占所有糖尿病病例的90%⁹5%。维格列汀（Vildagliptin）是由诺华（Novartis）研究开发的新型抗Ⅱ型糖尿病药物,同时也是一种高选择性的、可口服的DPP-Ⅳ抑制剂。因其临床中疗效独特、耐受性好,单独使用或者联合用药都有较好的疗效,为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了新选择。随着Vildagliptin专利的刚刚到期,它的合成研究已经掀起了一股热潮,而由于（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈是它制备的关键中间体,故对其合成路线的研究具有重大的意义。本文作者通过查阅其相关合成路线发现,现有的合成该中间体的路线都或多或少的存在着一定缺陷。故本文以廉价的L-脯氨酸作为起始原料,分别用两种简单的方法合成了目标中间体。方法一:L-脯氨酸先经仲N-氯乙酰化,然后在乙腈和硫酸的作用下... 

【文章来源】：重庆医科大学重庆市

【文章页数】：67 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

目前上市的DPP-IV抑制剂Fig.1：ApprovedDPP-IVinhibitors

维格列汀的结构

重庆医科大学硕士研究生学位论文12更长，并且它的细胞毒性比Vildagliptin更小，安全性更高。同时，研究表明它还具有减少神经元损伤的作用，具有发展成新药的潜力[38]；药理数据显示，对甲苯磺酰维格列汀具有优异的抗炎活性，对多种促炎细胞因子的产生均有一定的抑制作用，能使得脂多糖（LPS）和D-氨基半乳糖（D-GalN）诱导的肝衰竭得以减轻。更重要的是，它对机体的影响更小，不良反应发生率更低[39]。结构见图3。图3：硫辛酰维格列廷5-氯戊酰维格列汀和对甲苯磺酰维格列汀的结构Fig.3：ThestructureofLipocivildagliptin,5-Chlorovalerylvildagliptinandp-toluenesulfonylvildagliptin借鉴上述结构修饰的成功经验，本文也分别用多种酰化试剂对Vildagliptin的结构进行了修饰。成功得到了5个新的Vildagliptin衍生物，并对所有的衍生物进行了结构表征。综上，本文分别用两种简单的方法来合成了Vildagliptin的重要中间体。所选路线操作简单、原料廉价且减少了反应步骤，为Vildagliptin中间体的合成方法提供了新的选择和思路；同时，本文通过对Vildagliptin结构的修饰、改造来合成了5个新的衍生物。希望在药理活性筛选实验中能得到治疗效果良好的新结构。

【参考文献】：
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本文编号：3145748