NNT的抗氧化作用和DGAT2介导脂滴蓄积促进胃癌失巢凋亡抵抗及腹膜转移
发布时间：2021-06-01 06:55
背景胃癌（Gastric cancer,GC）是全球最常见的肿瘤之一。中国是胃癌高发病率、高死亡率的地区。早期发现,及时治疗可以显著改善包括胃癌在内多种肿瘤患者的生存状况,但是因症状隐匿、筛查力度难度的问题,以及胃癌进展较快、侵袭能力强等,使得胃癌转移发生率居高不下,且预后较差。大部分胃癌被诊断时已属晚期,腹膜转移是晚期胃癌常见的转移类型。胃癌腹膜转移的情况一直是胃癌治疗效果的瓶颈,我们尚缺乏这方面的研究。因此,迫切需要研究胃癌腹膜转移的潜在机制及特点,为胃癌的诊断治疗及预后提出新的靶点和有依据的干预措施。目的克服氧化应激与抵抗失巢凋亡对肿瘤的生长和转移至关重要,为明确胃癌抵抗失巢凋亡和抗氧化代谢方面的认识和寻找相关的治疗靶点,本课题的主要目的在于:1、探究烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT,Nicotinamide nucleotide transhydrogenase）对于胃癌NADPH稳态调节和失巢凋亡抵抗的影响。2、揭示脂肪细胞/胃癌细胞微环境下,癌胞代谢重塑通过甘油二酯酰基转移酶2（DGAT2,Diacylglycerol acyltransferase 2）蓄积脂滴抵抗失巢凋亡实现...
【文章来源】：广州医科大学广东省
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肿瘤细胞FAO生成NADPH参与肿瘤代谢应激（3）FAO衍生的NADPH有助于抗氧化
广州医科大学硕士学位论文72插图2肿瘤从原发灶经历浸润侵袭、血管（淋巴管）、实现远处转移示意图（以肺为例）在循环中发生的细胞死亡被称为失巢凋亡（Anoikis），被定义为一种特殊形式的细胞凋亡，由细胞外基质的粘附力丧失所触发[29,30]。正常情况下，未转化的细胞容易发生失巢凋亡，而恶性肿瘤细胞通常具有抵抗失巢凋亡的能力[31,32]。胃肠道肿瘤的网膜转移本身也是典型的经历失巢凋亡抵抗的过程，而胃肠道肿瘤细胞如何在循环系统中生存还没有完全的研究。源自于胃肠道和卵巢的恶性肿瘤通常表现出强烈的腹腔网膜转移倾向。腹膜如肠系膜、网膜是一类富含脂肪细胞的结缔组织[33]。脂肪组织是能量储存以及转化的重要载体，具有存储和释放能量并同时具备其它多种复杂功能的内分泌器官。跟据英国StephenPaget教授在1889年率先提出：转移需要肿瘤细胞传播即“种子”，和受纳器官理想的环境即“肥沃的土壤”这一理论[34]，提示恶性肿瘤在腹膜的扩散是由侵袭的癌细胞和腹膜组织细胞之间相互作用的结果。肿瘤细胞的存活和转移严重依赖于它们与肿瘤基质中邻近的非恶性细胞的相互作用。这些细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和周细胞[23]。肿瘤基质对癌细胞存活的功能已经被广泛的研究。研究的主要焦点是在肿瘤相关的成纤维细胞和肿瘤相关的巨噬细胞，它们都是公认的促进肿瘤进展的细胞类型[35,36]。肿瘤周围的脂肪细胞被认为是肿瘤基质的另一个主要成分。此外，肿瘤微环境中的脂肪组织作为内分泌器官，通过分泌信号分子（如脂肪因子、促炎症细胞因子、促血管生成因子）以及细胞外基质成分积极促进肿瘤生长和转移[37-39]。因此，脂肪组织作为癌症进展和复发的重要组成部分越来越受到重视[40]。（2）脂肪组织与肿瘤的对话越来越多的临床和临?
上赴?亩捞?性质，可能会增加肥胖患者的癌症风险[45-47]。此外，体重指数（BMI）是结直肠癌患者预后生存的重要指标[48]，肥胖患者在放疗或化疗后的预后较差和癌症复发率较高的情况比消瘦患者更为常见[49,50]。然而，这些关联的分子机制仍然不清楚。一种癌细胞将脂肪细胞重新编程成癌症相关脂肪细胞（Cancerassociatedadipocytes，CAAs）以支持肿瘤生长和转移的模型正在出现[51]。在重编程后，CAAs通过释放炎症、纤维化和血管生成因子，以及促进肿瘤生长和转移的各种脂质和其他代谢物，提供了一个允许肿瘤生长的微环境。（插图3）插图3肥胖、脂肪细胞促进肿瘤进展脂肪组织是一种异质性细胞群，主要由脂肪细胞组成，但也含有多种基质细胞，包括内皮细胞、周细胞、巨噬细胞和脂肪细胞祖细胞。脂肪组织中脂肪细胞和基质血管细胞都有助于肿瘤的发展和进展[52]。在乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中，肿瘤细胞向脂肪组织侵袭转移，并通过利用外源性脂肪酸促进肿瘤自身的快速生长[53]。有研究表明，脂肪酸首先需要经过脂肪酸转运蛋白进入胃癌细胞，包含CD36、脂肪酸转运蛋白（FATPn）、脂肪酸结合蛋白（FABPn）在内的分子执行肿瘤摄入脂肪酸过程。在卵巢癌中，FABP4及CD36通过促进脂肪酸转运而促进卵巢癌腹膜生长[37,53]。腹腔脂肪细胞也能促进结肠癌自噬从而加速肿瘤生长[54]。这些研究都表明腹膜脂肪细胞促进肿瘤生长和转移，反映了脂肪细胞在肿瘤维持和发展中的作用。在许多癌症中，脂肪浸润的程度反映了肿瘤的侵袭性，而广泛的浸润表明预后
本文编号：3209889
【文章来源】：广州医科大学广东省
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肿瘤细胞FAO生成NADPH参与肿瘤代谢应激（3）FAO衍生的NADPH有助于抗氧化
广州医科大学硕士学位论文72插图2肿瘤从原发灶经历浸润侵袭、血管（淋巴管）、实现远处转移示意图（以肺为例）在循环中发生的细胞死亡被称为失巢凋亡（Anoikis），被定义为一种特殊形式的细胞凋亡，由细胞外基质的粘附力丧失所触发[29,30]。正常情况下，未转化的细胞容易发生失巢凋亡，而恶性肿瘤细胞通常具有抵抗失巢凋亡的能力[31,32]。胃肠道肿瘤的网膜转移本身也是典型的经历失巢凋亡抵抗的过程，而胃肠道肿瘤细胞如何在循环系统中生存还没有完全的研究。源自于胃肠道和卵巢的恶性肿瘤通常表现出强烈的腹腔网膜转移倾向。腹膜如肠系膜、网膜是一类富含脂肪细胞的结缔组织[33]。脂肪组织是能量储存以及转化的重要载体，具有存储和释放能量并同时具备其它多种复杂功能的内分泌器官。跟据英国StephenPaget教授在1889年率先提出：转移需要肿瘤细胞传播即“种子”，和受纳器官理想的环境即“肥沃的土壤”这一理论[34]，提示恶性肿瘤在腹膜的扩散是由侵袭的癌细胞和腹膜组织细胞之间相互作用的结果。肿瘤细胞的存活和转移严重依赖于它们与肿瘤基质中邻近的非恶性细胞的相互作用。这些细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和周细胞[23]。肿瘤基质对癌细胞存活的功能已经被广泛的研究。研究的主要焦点是在肿瘤相关的成纤维细胞和肿瘤相关的巨噬细胞，它们都是公认的促进肿瘤进展的细胞类型[35,36]。肿瘤周围的脂肪细胞被认为是肿瘤基质的另一个主要成分。此外，肿瘤微环境中的脂肪组织作为内分泌器官，通过分泌信号分子（如脂肪因子、促炎症细胞因子、促血管生成因子）以及细胞外基质成分积极促进肿瘤生长和转移[37-39]。因此，脂肪组织作为癌症进展和复发的重要组成部分越来越受到重视[40]。（2）脂肪组织与肿瘤的对话越来越多的临床和临?
上赴?亩捞?性质，可能会增加肥胖患者的癌症风险[45-47]。此外，体重指数（BMI）是结直肠癌患者预后生存的重要指标[48]，肥胖患者在放疗或化疗后的预后较差和癌症复发率较高的情况比消瘦患者更为常见[49,50]。然而，这些关联的分子机制仍然不清楚。一种癌细胞将脂肪细胞重新编程成癌症相关脂肪细胞（Cancerassociatedadipocytes，CAAs）以支持肿瘤生长和转移的模型正在出现[51]。在重编程后，CAAs通过释放炎症、纤维化和血管生成因子，以及促进肿瘤生长和转移的各种脂质和其他代谢物，提供了一个允许肿瘤生长的微环境。（插图3）插图3肥胖、脂肪细胞促进肿瘤进展脂肪组织是一种异质性细胞群，主要由脂肪细胞组成，但也含有多种基质细胞，包括内皮细胞、周细胞、巨噬细胞和脂肪细胞祖细胞。脂肪组织中脂肪细胞和基质血管细胞都有助于肿瘤的发展和进展[52]。在乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中，肿瘤细胞向脂肪组织侵袭转移，并通过利用外源性脂肪酸促进肿瘤自身的快速生长[53]。有研究表明，脂肪酸首先需要经过脂肪酸转运蛋白进入胃癌细胞，包含CD36、脂肪酸转运蛋白（FATPn）、脂肪酸结合蛋白（FABPn）在内的分子执行肿瘤摄入脂肪酸过程。在卵巢癌中，FABP4及CD36通过促进脂肪酸转运而促进卵巢癌腹膜生长[37,53]。腹腔脂肪细胞也能促进结肠癌自噬从而加速肿瘤生长[54]。这些研究都表明腹膜脂肪细胞促进肿瘤生长和转移，反映了脂肪细胞在肿瘤维持和发展中的作用。在许多癌症中，脂肪浸润的程度反映了肿瘤的侵袭性，而广泛的浸润表明预后
本文编号：3209889
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