H2A功能化的纳米载体介导bortezomib/p53基因递送研究
发布时间：2021-06-19 11:11
恶性肿瘤是威胁全球人类健康的重大疾病,并且新增病例和死亡病例受环境、人口和生活方式等因素的影响逐年增加。根据文献报道显示,到2040年全球癌症患者数量将从2018年的1700万增加到2600万。其中,超过50%的肿瘤患者的组织样本中都存在着p53基因的突变;因此,近年来设计和制备具有实时成像功能的药物/p53基因共递送载体成为人们关注的焦点,有望为未来肿瘤治疗提供新的安全有效的技术手段。基于上述考虑,在本论文中首先利用高温溶剂热方法合成上转换纳米粒子NaYF4:Yb3+Er3+（UCNPs）,然后利用Stober法将正硅酸四乙酯（Tetraethyl orthosilicate,TEOS）包裹到UCNPs纳米粒子表面,形成大小均匀的介孔二氧化硅包裹的上转换纳米粒子（UCNPs@mSiO2）;最后通过APTES氨基化修饰,EDC/NHS偶联反应,用组蛋白H2A表面功能化UCNPs@mSiO2,制备出有机-无机杂化上转换纳米递送载体UCNPs@mSiO2-H2...
【文章来源】：吉林化工学院吉林省
【文章页数】：67 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
53的结构示意图和氨基酸序列
5启动子结合并控制其转录，同时p53也可以通过影响RISC复合体功能来调节miRNAs的成熟[25]。p53还可以调节其它的细胞过程：调节自噬、抑制干细胞的自我更新和将分化的细胞重新编程为干细胞、以及抑制侵袭和转移[23]。自噬在肿瘤发展中的作用也是由p53介导的[26]。p53通过拮抗核因子B（NF-κB）信号被证明具有调节先天免疫反应的作用[27-28]。最近有研究显示，p53抑制胱氨酸的摄取并使细胞对铁死亡（一种非凋亡形式的细胞死亡）敏感[29]。p53及其家族成员p63和p73也调节代谢稳态。p53影响多种细胞代谢过程，包括糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺分解。丝氨酸缺乏会激活p53和丝氨酸合成途径，并迅速抑制有氧糖酵解[30]。图2肿瘤抑制因子p53的细胞功能1.1.3.3p53基因治疗的应用近年来，用于癌症的基因治疗的发展显著增加，例如转移抑癌基因和自杀基因[31]。许多研究表明，p53在调节各种应激反应方面起着关键作用，并且p53的状态可能决定肿瘤对化疗和放疗的敏感性，这使得p53成为癌症治疗的一个非常有吸引力的靶点。调查显示，大约有一半以上的癌细胞表达突变型p53基因[32]。将wt-p53基因导入到含有缺失或突变的p53基因的癌细胞中，可以抑制细胞转化和肿瘤细胞的生长[33-34]；而将wt-p53基因导入到正常细胞中更容易导致细胞周期的阻滞以及细胞凋亡[35]。由于这种差异，基于恢复p53基因的治疗方法已经被开发出来，以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡。此外，表达功能失调的p53基因的肿瘤通常对化疗药物和/或放射治疗的敏感性降低[36-37]。因此，恢复肿瘤细胞中正常的p53功能可能会增加肿瘤对常规治疗的敏感性。
21最后通过EDC/NHS偶联反应，用组蛋白H2A表面功能化UCNPs@mSiO2，图3.1（d）显示用组蛋白H2A表面功能化UCNPs@mSiO2后并没有改变纳米颗粒的尺寸和形貌，仍然保持在水中的单分散性。如图3.1（e）显示在油酸稳定的NaYF4：Yb3+，Er3+纳米晶的X射线衍射图谱中，所有的衍射峰都可以提示为六方相NaYF4：Yb3+，Er3+晶体，这与JCPDS标准卡（28-1192）相吻合，说明核是由六方相NaYF4晶体组成的。此外，如图3.1（f）所示，在980nm激光照射下，纳米晶体的透明溶液在522、543和653nm处分别呈现出对应于Er3+离子的2H11/2-4I15/2、4S3/2-4I15/2、4F9/2-4I15/2能级跃迁的发射光谱。图3.1（g）红外光谱图显示，Si-O-Si（1081cm-1）、Si-OH（961cm-1）的特征振动峰证实了二氧化硅包裹成功；此外，在1640cm-1和2935cm-1或2962cm-1处的振动峰分别对应于NH2中的N-H和CH2的吸收峰；1456cm-1（C-N）、1526cm-1（C=O）、1633cm-1（N-H）、3088cm-1（N-H）的吸收峰证实H2A的成功偶联到UCNPs@mSiO2-NH2表面。图3.1UCNPs@mSiO2-H2A的表征（a）NaYF4：20%Yb3+，2%Er3+上转换纳米粒子（UCNPs）的TEM显微照片；（b）HRTEM下的NaYF4；(c)UCNPs@mSiO2-NH2和（d）
【参考文献】：
期刊论文
[1]Precise nanomedicine for intelligent therapy of cancer[J]. Huabing Chen,Zhanjun Gu,Hongwei An,Chunying Chen,Jie Chen,Ran Cui,Siqin Chen,Weihai Chen,Xuesi Chen,Xiaoyuan Chen,Zhuo Chen,Baoquan Ding,Qian Dong,Qin Fan,Ting Fu,Dayong Hou,Qiao Jiang,Hengte Ke,Xiqun Jiang,Gang Liu,Suping Li,Tianyu Li,Zhuang Liu,Guangjun Nie,Muhammad Ovais,Daiwen Pang,Nasha Qiu,Youqing Shen,Huayu Tian,Chao Wang,Hao Wang,Ziqi Wang,Huaping Xu,Jiang-Fei Xu,Xiangliang Yang,Shuang Zhu,Xianchuang Zheng,Xianzheng Zhang,Yanbing Zhao,Weihong Tan,Xi Zhang,Yuliang Zhao. Science China（Chemistry）. 2018(12)
[2]硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用进展[J]. 高力,张曦. 中国药房. 2013(38)
[3]纳米羟基磷灰石在胶质瘤治疗中的应用进展[J]. 郭国财,王超,姚维成. 山东医药. 2013(16)
[4]WHAT CAN WE LEARN FROM VIRUS IN DESIGNING NONVIRAL GENE VECTORS[J]. 申有青. Chinese Journal of Polymer Science. 2011(03)
硕士论文
[1]卤键与氢键协同机制的理论模拟[D]. 彭晖.华中农业大学 2019
[2]酶促化学偶联构建胆固醇-g-聚胺酯载体介导p53基因递送的研究[D]. 陈嘉雯.吉林大学 2018
[3]纳米HAp介导p53与阿霉素对肝癌的协同抑制效应[D]. 李泽豪.浙江理工大学 2015
[4]硼替佐米联合表阿霉素对乳腺癌细胞增殖与凋亡的影响[D]. 万越.山东大学 2012
本文编号：3237704
【文章来源】：吉林化工学院吉林省
【文章页数】：67 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
53的结构示意图和氨基酸序列
5启动子结合并控制其转录，同时p53也可以通过影响RISC复合体功能来调节miRNAs的成熟[25]。p53还可以调节其它的细胞过程：调节自噬、抑制干细胞的自我更新和将分化的细胞重新编程为干细胞、以及抑制侵袭和转移[23]。自噬在肿瘤发展中的作用也是由p53介导的[26]。p53通过拮抗核因子B（NF-κB）信号被证明具有调节先天免疫反应的作用[27-28]。最近有研究显示，p53抑制胱氨酸的摄取并使细胞对铁死亡（一种非凋亡形式的细胞死亡）敏感[29]。p53及其家族成员p63和p73也调节代谢稳态。p53影响多种细胞代谢过程，包括糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺分解。丝氨酸缺乏会激活p53和丝氨酸合成途径，并迅速抑制有氧糖酵解[30]。图2肿瘤抑制因子p53的细胞功能1.1.3.3p53基因治疗的应用近年来，用于癌症的基因治疗的发展显著增加，例如转移抑癌基因和自杀基因[31]。许多研究表明，p53在调节各种应激反应方面起着关键作用，并且p53的状态可能决定肿瘤对化疗和放疗的敏感性，这使得p53成为癌症治疗的一个非常有吸引力的靶点。调查显示，大约有一半以上的癌细胞表达突变型p53基因[32]。将wt-p53基因导入到含有缺失或突变的p53基因的癌细胞中，可以抑制细胞转化和肿瘤细胞的生长[33-34]；而将wt-p53基因导入到正常细胞中更容易导致细胞周期的阻滞以及细胞凋亡[35]。由于这种差异，基于恢复p53基因的治疗方法已经被开发出来，以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡。此外，表达功能失调的p53基因的肿瘤通常对化疗药物和/或放射治疗的敏感性降低[36-37]。因此，恢复肿瘤细胞中正常的p53功能可能会增加肿瘤对常规治疗的敏感性。
21最后通过EDC/NHS偶联反应，用组蛋白H2A表面功能化UCNPs@mSiO2，图3.1（d）显示用组蛋白H2A表面功能化UCNPs@mSiO2后并没有改变纳米颗粒的尺寸和形貌，仍然保持在水中的单分散性。如图3.1（e）显示在油酸稳定的NaYF4：Yb3+，Er3+纳米晶的X射线衍射图谱中，所有的衍射峰都可以提示为六方相NaYF4：Yb3+，Er3+晶体，这与JCPDS标准卡（28-1192）相吻合，说明核是由六方相NaYF4晶体组成的。此外，如图3.1（f）所示，在980nm激光照射下，纳米晶体的透明溶液在522、543和653nm处分别呈现出对应于Er3+离子的2H11/2-4I15/2、4S3/2-4I15/2、4F9/2-4I15/2能级跃迁的发射光谱。图3.1（g）红外光谱图显示，Si-O-Si（1081cm-1）、Si-OH（961cm-1）的特征振动峰证实了二氧化硅包裹成功；此外，在1640cm-1和2935cm-1或2962cm-1处的振动峰分别对应于NH2中的N-H和CH2的吸收峰；1456cm-1（C-N）、1526cm-1（C=O）、1633cm-1（N-H）、3088cm-1（N-H）的吸收峰证实H2A的成功偶联到UCNPs@mSiO2-NH2表面。图3.1UCNPs@mSiO2-H2A的表征（a）NaYF4：20%Yb3+，2%Er3+上转换纳米粒子（UCNPs）的TEM显微照片；（b）HRTEM下的NaYF4；(c)UCNPs@mSiO2-NH2和（d）
【参考文献】：
期刊论文
[1]Precise nanomedicine for intelligent therapy of cancer[J]. Huabing Chen,Zhanjun Gu,Hongwei An,Chunying Chen,Jie Chen,Ran Cui,Siqin Chen,Weihai Chen,Xuesi Chen,Xiaoyuan Chen,Zhuo Chen,Baoquan Ding,Qian Dong,Qin Fan,Ting Fu,Dayong Hou,Qiao Jiang,Hengte Ke,Xiqun Jiang,Gang Liu,Suping Li,Tianyu Li,Zhuang Liu,Guangjun Nie,Muhammad Ovais,Daiwen Pang,Nasha Qiu,Youqing Shen,Huayu Tian,Chao Wang,Hao Wang,Ziqi Wang,Huaping Xu,Jiang-Fei Xu,Xiangliang Yang,Shuang Zhu,Xianchuang Zheng,Xianzheng Zhang,Yanbing Zhao,Weihong Tan,Xi Zhang,Yuliang Zhao. Science China（Chemistry）. 2018(12)
[2]硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用进展[J]. 高力,张曦. 中国药房. 2013(38)
[3]纳米羟基磷灰石在胶质瘤治疗中的应用进展[J]. 郭国财,王超,姚维成. 山东医药. 2013(16)
[4]WHAT CAN WE LEARN FROM VIRUS IN DESIGNING NONVIRAL GENE VECTORS[J]. 申有青. Chinese Journal of Polymer Science. 2011(03)
硕士论文
[1]卤键与氢键协同机制的理论模拟[D]. 彭晖.华中农业大学 2019
[2]酶促化学偶联构建胆固醇-g-聚胺酯载体介导p53基因递送的研究[D]. 陈嘉雯.吉林大学 2018
[3]纳米HAp介导p53与阿霉素对肝癌的协同抑制效应[D]. 李泽豪.浙江理工大学 2015
[4]硼替佐米联合表阿霉素对乳腺癌细胞增殖与凋亡的影响[D]. 万越.山东大学 2012
本文编号：3237704
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