肿瘤患者血浆中苏特替尼代谢产物鉴定及药动学研究
发布时间：2021-06-27 11:00
背景代谢产物常常与药物的安全性和有效性密切相关,因此,创新药物在临床开发阶段,希望能尽早获得人体代谢产物数据,特别是血浆中代谢产物谱,以确定体循环中主要代谢产物,并与原形药物一同进行药动学评价。苏特替尼是一种新型的共价EGFR酪氨酸激酶抑制剂,目前已完成临床Ⅰ期研究,拟用于非小细胞肺癌的治疗。目的鉴定苏特替尼在肿瘤患者血浆中的主要代谢产物,并建立灵敏、准确的液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中苏特替尼及主要代谢物。探索全血及血浆中原形和主要代谢物的稳定性,为临床生物样品采集、储存提供可靠条件,将验证后的方法应用于马来酸苏特替尼胶囊的肿瘤患者药动学研究。方法利用UPLC-UV/Q-TOF-MS技术,鉴定肿瘤患者单次口服60 mg马来酸苏特替尼胶囊后血浆中代谢产物。建立LC-MS/MS法同时测定苏特替尼及主要代谢物,稳定同位素标记的d6-苏特替尼和d6-N-氧化苏特替尼作为内标,血浆样品经乙腈蛋白沉淀后,以乙腈-含0.01%氨水的2 mmol·L-1醋酸铵水溶液（57:43）为流动相,经Agilent XDB C18（4.6×50 mm,1.8μm）色谱柱分离。采用电喷雾电离源（ESI）,...
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
几种共价E来那替尼
第二章苏特替尼在肿瘤患者血浆中的代谢产物鉴定71.4苏特替尼简介苏特替尼[(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，图1.2]，为小分子共价酪氨酸激酶抑制剂，苏特替尼作用机制和阿法替尼一致，通过共价修饰EGFR的ATP结合域797位半胱氨酸残基，阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶的信号途径，抑制肿瘤细胞增殖，临床拟用于非小细胞肺癌的治疗。苏特替尼目前已完成Ⅰ期临床试验，尚无人体代谢和药动学相关报道。图1.2苏特替尼化学结构式1.5实验目的与研究计划药物在体内生成的代谢产物有的具有与原形药物相似或更强的药理作用，如抗血小板药物氯吡格雷，在体内代谢生成活性代谢物硫醇衍生物。有的是引起药物在体内不良反应的物质，如C-met抑制剂SGX523，在体内醛氧化酶介导下代谢生成MI，导致肾毒性。因此代谢产物特别是血浆中代谢产物鉴定及定量分析对于新药的安全性和有效性评价十分关键[41]。药物的人体药动学研究可获得在体内达峰时间、血浆消除半衰期以及不同剂量下药物血浆暴露量之间的关系等基本药动学参数，为临床给药剂量及给药频率提供依据。本文拟研究创新药物苏特替尼在肿瘤患者体内的代谢及药动学特征。研究计划：(1)利用超高效液相色谱-紫外/四极杆-飞行时间串联质谱技术鉴定苏特替尼在肿瘤患者血浆中的代谢产物；(2)建立液相色谱-串联质谱法测定人血浆样品中苏特替尼及其主要代谢物的浓度，并进行完整的方法学验证；(3)探索苏特替尼及主要代谢物在全血及血浆中的稳定性条件，为临床生物样品
第二章苏特替尼在肿瘤患者血浆中的代谢产物鉴定12图2.1苏特替尼对照品溶液的UPLC-UV/Q-TOFMS分析（A）m/z440.208提取离子流色谱图（B）一级全扫描质谱图；（C）[M+H]+产物离子质谱图；（D）推测的苏特替尼质谱裂解途径
【参考文献】：
期刊论文
[1]Metabolism and disposition of pyrotinib in healthy male volunteers:covalent binding with human plasma protein[J]. Jian Meng,Xiao-yun Liu,Sheng Ma,Hua Zhang,Song-da Yu,Yi-fan Zhang,Mei-xia Chen,Xiao-yu Zhu,Yi Liu,Ling Yi,Xiao-liang Ding,Xiao-yan Chen,Li-yan Miao,Da-fang Zhong. Acta Pharmacologica Sinica. 2019(07)
[2]小分子抗肿瘤共价药物的研究进展[J]. 张丹凤,焦宇,刘勇,张艳敏,张智敏,陆涛. 中国药科大学学报. 2017(01)
[3]生物样品定量分析方法验证中试验样品再分析的意义和对策[J]. 陈笑艳,詹燕,钟大放. 中国药学杂志. 2014(13)
[4]Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展[J]. 王允芬,宋勇. 中华肺部疾病杂志(电子版). 2012(04)
[5]Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer:efficacy,safety,and biomarker results from Chinese patients[J]. Daniel Chua,Winnie Yeo,Beth Newstat,Alka Preston,Anne-Marie Martin. 癌症. 2011(05)
本文编号：3252721
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
几种共价E来那替尼
第二章苏特替尼在肿瘤患者血浆中的代谢产物鉴定71.4苏特替尼简介苏特替尼[(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，图1.2]，为小分子共价酪氨酸激酶抑制剂，苏特替尼作用机制和阿法替尼一致，通过共价修饰EGFR的ATP结合域797位半胱氨酸残基，阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶的信号途径，抑制肿瘤细胞增殖，临床拟用于非小细胞肺癌的治疗。苏特替尼目前已完成Ⅰ期临床试验，尚无人体代谢和药动学相关报道。图1.2苏特替尼化学结构式1.5实验目的与研究计划药物在体内生成的代谢产物有的具有与原形药物相似或更强的药理作用，如抗血小板药物氯吡格雷，在体内代谢生成活性代谢物硫醇衍生物。有的是引起药物在体内不良反应的物质，如C-met抑制剂SGX523，在体内醛氧化酶介导下代谢生成MI，导致肾毒性。因此代谢产物特别是血浆中代谢产物鉴定及定量分析对于新药的安全性和有效性评价十分关键[41]。药物的人体药动学研究可获得在体内达峰时间、血浆消除半衰期以及不同剂量下药物血浆暴露量之间的关系等基本药动学参数，为临床给药剂量及给药频率提供依据。本文拟研究创新药物苏特替尼在肿瘤患者体内的代谢及药动学特征。研究计划：(1)利用超高效液相色谱-紫外/四极杆-飞行时间串联质谱技术鉴定苏特替尼在肿瘤患者血浆中的代谢产物；(2)建立液相色谱-串联质谱法测定人血浆样品中苏特替尼及其主要代谢物的浓度，并进行完整的方法学验证；(3)探索苏特替尼及主要代谢物在全血及血浆中的稳定性条件，为临床生物样品
第二章苏特替尼在肿瘤患者血浆中的代谢产物鉴定12图2.1苏特替尼对照品溶液的UPLC-UV/Q-TOFMS分析（A）m/z440.208提取离子流色谱图（B）一级全扫描质谱图；（C）[M+H]+产物离子质谱图；（D）推测的苏特替尼质谱裂解途径
【参考文献】：
期刊论文
[1]Metabolism and disposition of pyrotinib in healthy male volunteers:covalent binding with human plasma protein[J]. Jian Meng,Xiao-yun Liu,Sheng Ma,Hua Zhang,Song-da Yu,Yi-fan Zhang,Mei-xia Chen,Xiao-yu Zhu,Yi Liu,Ling Yi,Xiao-liang Ding,Xiao-yan Chen,Li-yan Miao,Da-fang Zhong. Acta Pharmacologica Sinica. 2019(07)
[2]小分子抗肿瘤共价药物的研究进展[J]. 张丹凤,焦宇,刘勇,张艳敏,张智敏,陆涛. 中国药科大学学报. 2017(01)
[3]生物样品定量分析方法验证中试验样品再分析的意义和对策[J]. 陈笑艳,詹燕,钟大放. 中国药学杂志. 2014(13)
[4]Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展[J]. 王允芬,宋勇. 中华肺部疾病杂志(电子版). 2012(04)
[5]Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer:efficacy,safety,and biomarker results from Chinese patients[J]. Daniel Chua,Winnie Yeo,Beth Newstat,Alka Preston,Anne-Marie Martin. 癌症. 2011(05)
本文编号：3252721
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