淫羊藿素、淫羊藿次苷Ⅱ类似物的制备及其体外抗乳腺癌活性评价
发布时间：2021-08-30 01:50
恶性肿瘤的控制与治疗依旧还是难题,小分子化疗是目前治疗转移性肿瘤的主要手段。天然药物分子是新药研发的理想模板,从天然产物分子中筛选用于肿瘤治疗的先导化合物,一直是一条发现新药的主流且可行的途径。淫羊藿素和淫羊藿次苷Ⅱ属于异戊烯类黄酮天然产物,表现出一定的抗乳腺癌作用。为得到活性更高的淫羊藿素和淫羊藿次苷Ⅱ类似物并总结其构效关系,为抗乳腺癌药物的研究和开发提供候选分子,本研究以淫羊藿素和淫羊藿次苷Ⅱ为模板,通过化学修饰合成其类似物;利用波谱数据表征结构;利用CKK-8法测定类似物对人乳腺癌细胞株MCF-7增殖的影响;对类似物的体外抗乳腺癌活性与其相应结构进行分析,以总结出淫羊藿素和淫羊藿次苷Ⅱ的构效关系。从淫羊藿素出发,合成了16个淫羊藿素类似物;从淫羊藿次苷Ⅱ出发,合成了27个淫羊藿次苷Ⅱ类似物。淫羊藿次苷Ⅱ羟基全乙酰化产物S27为活性最优类似物,其对MCF-7细胞的抑制作用为其前体淫羊藿次苷Ⅱ的10倍。淫羊藿次苷Ⅱ的7-OH烷胺化类似物S11对正常细胞和癌细胞具有良好的选择性。对淫羊藿素的体外抗乳腺癌构效关系总结如下:8-异戊烯基不是活性的必须基团;7-OH对活性有关键影响;6-H被...
【文章来源】：华侨大学福建省
【文章页数】：112 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
淫羊藿素和淫
494.2.6统计学分析结果表示为平均值±标准偏差（SD），各组数据的平均值和标准偏差通过GraphPadPrism软件（GraphPadPrismversion8.3.0forWindows，SanDiego，CA，USA）计算。4.3结果与讨论4.3.1淫羊藿次苷II类似物的抗乳腺癌活性初筛为了测定合成的淫羊藿次苷II类似物对乳腺癌细胞的杀伤作用，以便归纳出其构效关系，对本次实验合成得到的所有类似物进行了MCF-7（人乳腺癌细胞株）的体外抗肿瘤细胞活性实验。下图（图3.1）横坐标表示类似物的编号，浓度均为20M，纵坐标表示样品浓度为20M、给药处理48小时后MCF-7的细胞的存活率，DMSO为阴性对照。结果显示类似物S9~S3、S15~S22和S25~S27在浓度为20μM、给药处理48小时后MCF-7的细胞存活率均小于50%，因此对这部分类似物设置浓度梯度进行复筛，以计算这些类似物的IC50值。图4.1淫羊藿次苷II类似物对MCF-7细胞存活率的抑制作用注：对照组（con）用DMSO处理培养。数据来自三个独立实验，为平均值±SD。4.3.2淫羊藿次苷II类似物对MCF-7细胞的IC50值根据图4.1的初筛结果，对在20μM浓度下对MCF-7的细胞抑制率超过50%
524.3.4淫羊藿次苷II的构效关系总结根据上述讨论，将淫羊藿次苷II的体外抗乳腺癌（MCF-7细胞）的构效关系总结如下：7-OH取代基的性质对活性有重要影响，引入小分子烷胺基团和小分子刚性基团提高活性，引入位阻较大的刚性基团显著降低活性；6-H被含氮基团取代降低活性，且含氮基团的结构对活性有一定影响；5-OH乙酰化有利于提高活性，但其取代基的性质对活性的影响还有待进一步研究；3-O-鼠李糖基上的羟基的乙酰化有利于提高活性；B环结构对活性的影响有待研究（图4.2）。图4.2淫羊藿次苷II体外抗乳腺癌（MCF-7细胞）的构效关系图4.3.5淫羊藿素类似物的抗乳腺癌活性初筛为了测定合成的淫羊藿素类似物对乳腺癌细胞的杀伤作用，以便归纳出其构效关系，我们对本次实验合成得到的所有类似物进行了MCF-7（人乳腺癌细胞株）的体外抗肿瘤细胞活性实验。下图（图4.3）横坐标表示淫羊藿素类似物的编号，浓度均为40M，纵坐标表示在样品浓度为40M、给药处理48小时后MCF-7的细胞存活率，DMSO为阴性对照。结果显示类似物T1~T3、T6~T7、T10和T13~T16在浓度40μM时MCF-7的细胞存活率小于50%，对这部分类似物设置浓度梯度进行复筛，以计算这些类似物的IC50值。
【参考文献】：
期刊论文
[1]淫羊藿次苷Ⅱ通过调节IKK/IκB/NF-κB信号通路抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞炎症反应[J]. 郑勇,高健美,龚其海. 中国药理学与毒理学杂志. 2019(06)
[2]淫羊藿次苷Ⅰ及淫羊藿次苷Ⅱ通过BMP/Runx2/Osx信号通路促进大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的实验研究[J]. 訾慧,范颖,蒋宁,谷丽艳,董秀. 中国骨质疏松杂志. 2019(05)
[3]淫羊藿素通过PI3K/AKT信号通路抑制非小细胞肺癌H460细胞增殖[J]. 马丁丁,陈艳,黄尤光,刘馨,金从国,王熙才. 现代肿瘤医学. 2016(14)
[4]淫羊藿次苷Ⅱ对大鼠坐骨神经损伤后功能恢复和神经再生的影响[J]. 彭晴,刘涛,余昌胤,李国艳,龚其海. 中国医药导报. 2016(05)
[5]乳腺癌的治疗进展[J]. 罗年安,屈亚琦,董瑞. 现代生物医学进展. 2015(01)
[6]淫羊藿苷与淫羊藿次苷Ⅱ的体外抗氧化作用[J]. 包宇,杨建雄,孙润广. 吉林大学学报(医学版). 2012(03)
[7]淫羊藿素通过雌激素受体和骨形态发生蛋白信号诱导MC3T3-E1 subclone 14细胞分化[J]. 朱晓峰,张荣华,孙升云,王攀攀,杨丽,韩莉,金玲. 中国病理生理杂志. 2011(12)
[8]淫羊藿药理作用的研究现状及展望[J]. 李花. 现代医药卫生. 2008(22)
[9]6种淫羊藿黄酮抗氧化和抗肿瘤活性的比较[J]. 王婷,张金超,陈瑶,黄锋,杨梦甦,肖培根. 中国中药杂志. 2007(08)
[10]Inducible effects of icariin,icaritin,and desmethylicaritin on directional differentiation of embryonic stem cells into cardiomyocytes in vitro[J]. Dan-yah ZHU Yi-jia LOU~2 Department of Pharmacology and Toxicology,College of Pharmaceutical Scienees,Zhejiang University,Hangzhou 310031,China. Acta Pharmacologica Sinica. 2005(04)
硕士论文
[1]淫羊藿素通过诱导肝星状细胞凋亡延缓大鼠肝纤维化进程[D]. 李晶.第二军医大学 2010
本文编号：3371816
【文章来源】：华侨大学福建省
【文章页数】：112 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
淫羊藿素和淫
494.2.6统计学分析结果表示为平均值±标准偏差（SD），各组数据的平均值和标准偏差通过GraphPadPrism软件（GraphPadPrismversion8.3.0forWindows，SanDiego，CA，USA）计算。4.3结果与讨论4.3.1淫羊藿次苷II类似物的抗乳腺癌活性初筛为了测定合成的淫羊藿次苷II类似物对乳腺癌细胞的杀伤作用，以便归纳出其构效关系，对本次实验合成得到的所有类似物进行了MCF-7（人乳腺癌细胞株）的体外抗肿瘤细胞活性实验。下图（图3.1）横坐标表示类似物的编号，浓度均为20M，纵坐标表示样品浓度为20M、给药处理48小时后MCF-7的细胞的存活率，DMSO为阴性对照。结果显示类似物S9~S3、S15~S22和S25~S27在浓度为20μM、给药处理48小时后MCF-7的细胞存活率均小于50%，因此对这部分类似物设置浓度梯度进行复筛，以计算这些类似物的IC50值。图4.1淫羊藿次苷II类似物对MCF-7细胞存活率的抑制作用注：对照组（con）用DMSO处理培养。数据来自三个独立实验，为平均值±SD。4.3.2淫羊藿次苷II类似物对MCF-7细胞的IC50值根据图4.1的初筛结果，对在20μM浓度下对MCF-7的细胞抑制率超过50%
524.3.4淫羊藿次苷II的构效关系总结根据上述讨论，将淫羊藿次苷II的体外抗乳腺癌（MCF-7细胞）的构效关系总结如下：7-OH取代基的性质对活性有重要影响，引入小分子烷胺基团和小分子刚性基团提高活性，引入位阻较大的刚性基团显著降低活性；6-H被含氮基团取代降低活性，且含氮基团的结构对活性有一定影响；5-OH乙酰化有利于提高活性，但其取代基的性质对活性的影响还有待进一步研究；3-O-鼠李糖基上的羟基的乙酰化有利于提高活性；B环结构对活性的影响有待研究（图4.2）。图4.2淫羊藿次苷II体外抗乳腺癌（MCF-7细胞）的构效关系图4.3.5淫羊藿素类似物的抗乳腺癌活性初筛为了测定合成的淫羊藿素类似物对乳腺癌细胞的杀伤作用，以便归纳出其构效关系，我们对本次实验合成得到的所有类似物进行了MCF-7（人乳腺癌细胞株）的体外抗肿瘤细胞活性实验。下图（图4.3）横坐标表示淫羊藿素类似物的编号，浓度均为40M，纵坐标表示在样品浓度为40M、给药处理48小时后MCF-7的细胞存活率，DMSO为阴性对照。结果显示类似物T1~T3、T6~T7、T10和T13~T16在浓度40μM时MCF-7的细胞存活率小于50%，对这部分类似物设置浓度梯度进行复筛，以计算这些类似物的IC50值。
【参考文献】：
期刊论文
[1]淫羊藿次苷Ⅱ通过调节IKK/IκB/NF-κB信号通路抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞炎症反应[J]. 郑勇,高健美,龚其海. 中国药理学与毒理学杂志. 2019(06)
[2]淫羊藿次苷Ⅰ及淫羊藿次苷Ⅱ通过BMP/Runx2/Osx信号通路促进大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的实验研究[J]. 訾慧,范颖,蒋宁,谷丽艳,董秀. 中国骨质疏松杂志. 2019(05)
[3]淫羊藿素通过PI3K/AKT信号通路抑制非小细胞肺癌H460细胞增殖[J]. 马丁丁,陈艳,黄尤光,刘馨,金从国,王熙才. 现代肿瘤医学. 2016(14)
[4]淫羊藿次苷Ⅱ对大鼠坐骨神经损伤后功能恢复和神经再生的影响[J]. 彭晴,刘涛,余昌胤,李国艳,龚其海. 中国医药导报. 2016(05)
[5]乳腺癌的治疗进展[J]. 罗年安,屈亚琦,董瑞. 现代生物医学进展. 2015(01)
[6]淫羊藿苷与淫羊藿次苷Ⅱ的体外抗氧化作用[J]. 包宇,杨建雄,孙润广. 吉林大学学报(医学版). 2012(03)
[7]淫羊藿素通过雌激素受体和骨形态发生蛋白信号诱导MC3T3-E1 subclone 14细胞分化[J]. 朱晓峰,张荣华,孙升云,王攀攀,杨丽,韩莉,金玲. 中国病理生理杂志. 2011(12)
[8]淫羊藿药理作用的研究现状及展望[J]. 李花. 现代医药卫生. 2008(22)
[9]6种淫羊藿黄酮抗氧化和抗肿瘤活性的比较[J]. 王婷,张金超,陈瑶,黄锋,杨梦甦,肖培根. 中国中药杂志. 2007(08)
[10]Inducible effects of icariin,icaritin,and desmethylicaritin on directional differentiation of embryonic stem cells into cardiomyocytes in vitro[J]. Dan-yah ZHU Yi-jia LOU~2 Department of Pharmacology and Toxicology,College of Pharmaceutical Scienees,Zhejiang University,Hangzhou 310031,China. Acta Pharmacologica Sinica. 2005(04)
硕士论文
[1]淫羊藿素通过诱导肝星状细胞凋亡延缓大鼠肝纤维化进程[D]. 李晶.第二军医大学 2010
本文编号：3371816
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