自组装短肽-大黄素原位凝胶体内外抗肿瘤作用研究
发布时间：2021-10-14 16:02
目的:考察以离子互补型自组装短肽RADA16-I构建的大黄素原位凝胶给药系统的体内外抗肿瘤作用,为解决疏水性药物应用受限问题、深入研究自组装短肽和开发疏水性药物新剂型提供理论和实践应用参考。方法:1.采用磁力搅拌法制备自组装短肽RADA16-I-大黄素胶体混悬液,将其置于模拟体内条件的体外体系（PBS、0.9%NaCI和细胞培养基）以及注射于瘤内和瘤旁考察凝胶形成情况。2.采用家兔血液红细胞考察短肽RADA16-I的血液相容性。3.采用MTT法考察短肽不含药物的RADA16-I原位凝胶以及RADA16-I-大黄素原位凝胶给药系统对正常及癌细胞的增殖抑制作用。5.采用免疫荧光技术及流式细胞术定性和定量分析肿瘤细胞对RADA16-I-大黄素原位凝胶中大黄素的摄取情况。5.采用流式细胞术检测RADA16-I-大黄素原位凝胶对肿瘤细胞的凋亡及周期的影响。6.通过Transwell和克隆形成实验考察RADA16-I-大黄素原位凝胶对肿瘤细胞迁移、侵袭和克隆形成能力的影响。7.建立C57小鼠肝癌及肺癌皮下移植瘤模型,分别检测游离大黄素与RADA16-I-大黄素原位凝胶肿瘤内注射给药后对荷瘤小鼠的体...
【文章来源】：遵义医科大学贵州省
【文章页数】：114 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
大黄素的化学结构
遵义医科大学硕士学位论文韦威朋17RADA16-I:Ac-RADARADARADARADA-CONH2图2自组装短肽RADA16-I电荷分布及三维分子模型的示意图Fig.2Schematicdiagramofchargedistributionandthree-dimensionalmolecularmodelofself-assemblingpeptideRADA16-INote:Oxygenatomsarered,nitrogenatomsareblue,carbonatomsarewhite,andhydrogenatomsaregray.Inthisconformation,allofthehydrophobicalaninesidechainsarealignedononeside,andallofthearginineandasparticacidsidechainsarealignedondifferentsidestoproducetwodifferentfaces:thehydrophobicandthehydrophilic.Onthepolarside,argininealternateswithasparticacid.Thedimensionsareabout5nminlength,1.3nminheight,and0.8nminwidth.图3（A）RADA16-I通过离子互补性和疏水作用自组装形成的结构；（B）RADA16-I进一步自组装形成纳米纤维结构[75]Fig.3(A)AschemeofRADA16-Iself-assemblythroughhydrophobicinteractionandionic-complementarity;(B)AproposedmodelofRADA16-Iself-assemblytoformnanofiberstructures尽管目前尚无临床应用的EM制剂，但鉴于EM具有广泛的药物活性，研究者们针对其传递系统开展了众多研究。目前，已报道的EM药物递送系统有纳米粒、脂质体和聚合物胶束等。如沈丽萍[78]等采用薄膜分散-超声法进行制备三种关于EM的脂质体，分别在动物体内进行了药动学研究，结果显示，三种EM脂
遵义医科大学硕士学位论文韦威朋18质体在体内的消除半衰期以及平均滞留时间均明显得到延长，表明将其制备成脂质体后可起到长循环效应的效果。张洪[79]等利用乳化蒸发和低温固化相结合的方法，制备EM固体脂质纳米粒，体内药动学实验显示EM固体脂质纳米粒可缓控制释放EM，消除速率明显低于单独药物EM，药物EM的生物利用度得到明显的改善。典灵辉[80]等利用薄膜分散法将EM包载于聚合物胶束中，体外实验结果显示EM可被缓慢释放。Wang[81]等选用泊洛沙姆188和吐溫-80作为表面活性剂，利用髙压匀质法制备了EM固体脂质纳米粒，体外细胞实验结果表明，EM固体脂质纳米粒可有效抑制乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231的增殖。Shi[82]等制备了EM纳米乳剂，体内药动学及组织分布结果表明，EM纳米乳的AUC0-∞，Cmax，t1/2和MRT0-∞明显比EM混悬液的高，且纳米乳中EM的清除率明显低于单独用药。以上研究结果可见，药物传递系统对于疏水性药物的重要性。图4大黄素水溶液（左）和RADA16-I-大黄素胶体混悬溶液（右）磁力搅拌48h后的状态Fig.4PhotographsofEMaqueoussolutionasacontrol(left)andRADA16-I-EMcolloidalsuspensionsolution(right)aftermagneticstirringfor48h图5大黄素和RADA16-I的相互作用示意图[75]Fig.5SchematicrepresentationoftheinteractionbetweenEMandRADA16-I
【参考文献】：
期刊论文
[1]大黄素抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 石娜娜,何若琳,陈旭义,庞西朋,张景童,刘洋. 环球中医药. 2019(04)
[2]新合成材料PLGA-STPGS制备的大黄素纳米粒诱导HepG2细胞凋亡[J]. 田燕,刘琦,张成鸿,高萌,金越,徐红,李庆伟. 西安交通大学学报(医学版). 2018(05)
[3]离子互补型自组装短肽在药物传递系统中应用的研究进展[J]. 孟翠,韦威朋,张坤琴,王玉和,唐富山. 遵义医学院学报. 2017(06)
[4]掺入不同形式PEG的大黄素脂质体大鼠体内药动学过程[J]. 沈丽萍,颜冬雪,赵善科,尹美林,孙玉琦. 中国新药杂志. 2017(06)
[5]大黄素新型制剂抗肿瘤作用研究进展[J]. 马明星,黄嬛,李明娟,蒋小红. 安徽农业科学. 2016(27)
[6]聚合物药物结合物胶束在抗肿瘤药物递送方面的研究进展[J]. 尹晓兰,张波,刘永军,张娜. 药学学报. 2016(05)
[7]大黄素soluplus聚合物胶束的制备及质量评价[J]. 典灵辉,于恩江,程纪伦,郭向华,黄紫荣,张振声. 中国实验方剂学杂志. 2014(16)
[8]大黄素固体脂质纳米粒在大鼠体内的药动学研究[J]. 张洪,张福明,闫士君. 中国药师. 2011(02)
博士论文
[1]载阿霉素组氨酸修饰透明质酸纳米粒的制备及抗肿瘤研究[D]. 武敬亮.中国海洋大学 2013
本文编号：3436453
【文章来源】：遵义医科大学贵州省
【文章页数】：114 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
大黄素的化学结构
遵义医科大学硕士学位论文韦威朋17RADA16-I:Ac-RADARADARADARADA-CONH2图2自组装短肽RADA16-I电荷分布及三维分子模型的示意图Fig.2Schematicdiagramofchargedistributionandthree-dimensionalmolecularmodelofself-assemblingpeptideRADA16-INote:Oxygenatomsarered,nitrogenatomsareblue,carbonatomsarewhite,andhydrogenatomsaregray.Inthisconformation,allofthehydrophobicalaninesidechainsarealignedononeside,andallofthearginineandasparticacidsidechainsarealignedondifferentsidestoproducetwodifferentfaces:thehydrophobicandthehydrophilic.Onthepolarside,argininealternateswithasparticacid.Thedimensionsareabout5nminlength,1.3nminheight,and0.8nminwidth.图3（A）RADA16-I通过离子互补性和疏水作用自组装形成的结构；（B）RADA16-I进一步自组装形成纳米纤维结构[75]Fig.3(A)AschemeofRADA16-Iself-assemblythroughhydrophobicinteractionandionic-complementarity;(B)AproposedmodelofRADA16-Iself-assemblytoformnanofiberstructures尽管目前尚无临床应用的EM制剂，但鉴于EM具有广泛的药物活性，研究者们针对其传递系统开展了众多研究。目前，已报道的EM药物递送系统有纳米粒、脂质体和聚合物胶束等。如沈丽萍[78]等采用薄膜分散-超声法进行制备三种关于EM的脂质体，分别在动物体内进行了药动学研究，结果显示，三种EM脂
遵义医科大学硕士学位论文韦威朋18质体在体内的消除半衰期以及平均滞留时间均明显得到延长，表明将其制备成脂质体后可起到长循环效应的效果。张洪[79]等利用乳化蒸发和低温固化相结合的方法，制备EM固体脂质纳米粒，体内药动学实验显示EM固体脂质纳米粒可缓控制释放EM，消除速率明显低于单独药物EM，药物EM的生物利用度得到明显的改善。典灵辉[80]等利用薄膜分散法将EM包载于聚合物胶束中，体外实验结果显示EM可被缓慢释放。Wang[81]等选用泊洛沙姆188和吐溫-80作为表面活性剂，利用髙压匀质法制备了EM固体脂质纳米粒，体外细胞实验结果表明，EM固体脂质纳米粒可有效抑制乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231的增殖。Shi[82]等制备了EM纳米乳剂，体内药动学及组织分布结果表明，EM纳米乳的AUC0-∞，Cmax，t1/2和MRT0-∞明显比EM混悬液的高，且纳米乳中EM的清除率明显低于单独用药。以上研究结果可见，药物传递系统对于疏水性药物的重要性。图4大黄素水溶液（左）和RADA16-I-大黄素胶体混悬溶液（右）磁力搅拌48h后的状态Fig.4PhotographsofEMaqueoussolutionasacontrol(left)andRADA16-I-EMcolloidalsuspensionsolution(right)aftermagneticstirringfor48h图5大黄素和RADA16-I的相互作用示意图[75]Fig.5SchematicrepresentationoftheinteractionbetweenEMandRADA16-I
【参考文献】：
期刊论文
[1]大黄素抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 石娜娜,何若琳,陈旭义,庞西朋,张景童,刘洋. 环球中医药. 2019(04)
[2]新合成材料PLGA-STPGS制备的大黄素纳米粒诱导HepG2细胞凋亡[J]. 田燕,刘琦,张成鸿,高萌,金越,徐红,李庆伟. 西安交通大学学报(医学版). 2018(05)
[3]离子互补型自组装短肽在药物传递系统中应用的研究进展[J]. 孟翠,韦威朋,张坤琴,王玉和,唐富山. 遵义医学院学报. 2017(06)
[4]掺入不同形式PEG的大黄素脂质体大鼠体内药动学过程[J]. 沈丽萍,颜冬雪,赵善科,尹美林,孙玉琦. 中国新药杂志. 2017(06)
[5]大黄素新型制剂抗肿瘤作用研究进展[J]. 马明星,黄嬛,李明娟,蒋小红. 安徽农业科学. 2016(27)
[6]聚合物药物结合物胶束在抗肿瘤药物递送方面的研究进展[J]. 尹晓兰,张波,刘永军,张娜. 药学学报. 2016(05)
[7]大黄素soluplus聚合物胶束的制备及质量评价[J]. 典灵辉,于恩江,程纪伦,郭向华,黄紫荣,张振声. 中国实验方剂学杂志. 2014(16)
[8]大黄素固体脂质纳米粒在大鼠体内的药动学研究[J]. 张洪,张福明,闫士君. 中国药师. 2011(02)
博士论文
[1]载阿霉素组氨酸修饰透明质酸纳米粒的制备及抗肿瘤研究[D]. 武敬亮.中国海洋大学 2013
本文编号：3436453
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