含有不对称单元喹唑啉衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-11-09 01:15

　　恶性肿瘤,也称为癌症,被认为是当今世界上最难治愈的疾病之一。迄今为止,手术、放疗,化疗是治疗癌症的主要选择。近年来,化学药物治疗占的比重较大,为全身性治疗癌症提供了独特的方法,但是存在着毒副作用大,患者治疗痛苦,对他们有二次伤害这样的问题。像其他多基因疾病一样,癌症源自相互依存的病理变化的复杂网络。传统的细胞毒性药物遇到许多局限性,例如缺乏疗效,严重的毒性和耐药性的发展,这促使科研人员迫切开发更有效,更安全的药物有针对性的疗法。近年来,对于小分子抑制剂的研究越来越多,许多已应用于临床当中,具有副作用小,效果明显等优点。喹唑啉类化合物具有良好的抗肿瘤,抗炎,抗高血压和抗惊厥等生物学活性,已经成为抗癌药物研发的热点之一,如具有喹唑啉骨架核心的第一代EGFR可逆抑制剂吉非替尼等,用于治疗局部晚期,转移性非小细胞癌。为了提高抗肿瘤活性,我们选择了一种天然产物异松蒎酮,因为其可以作为香料和治疗发热、痉挛,发冷和胆囊疾病等。在本文的研究中,我们成功地合成出新类型含有不对称单元的喹唑啉衍生物的小分子药物抑制剂。以异松蒎醇为原料,经氧化后与几种芳香醛缩合制得中间体4-芳亚甲基异松蒎酮3a-3h,3a-... 

【文章来源】：长春工业大学吉林省

【文章页数】：90 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

黑色素瘤代表药物特瑞普利

第1章绪论6图1.6大肠癌代表药物西妥昔单抗1.2.7鼻咽癌鼻咽癌（NPC）是一种相对罕见的肿瘤，在鼻咽腔顶部，侧壁发生的肿瘤。每年全球确诊87,000例病例，占所有癌症死亡的0.6%。虽然发病率低，但是，它在世界上某些地区是流行的，包括东南亚，密克罗尼西亚和北非[47]。我国确诊的患者不在少数，在香港，仅2015年一年就诊断出876例新病例，每10万人中有25.1例病例发生。在2019年，ColinShing-YatYung等人做了临床试验，674例患者，一年内死亡180例，有6位患者发生癌症转移，诊断时的平均年龄为58岁，男性占73.2%[48]。鼻出血和头痛是最常见的典型症状，严重会出现失明，癌症转移，颅神经损害，大出血等。严重者的颈椎有损伤，病理由疾病的自然病程，肿瘤直接侵入上颈椎或转移引起的，可能是由于NPC治疗的后遗症[49]。最常见的疗法是放疗。放疗导致的并发症包括：颈椎骨骨髓炎和骨放射性坏死（ORN），这些文献已被充分证明。ORN进入后，由于缺乏血液供应，骨骼易于播种细菌，放射疗法或头颈手术后，颈椎特别容易受到感染。NPC治疗的结果是，天然淋巴屏障被破坏。这些可能导致神经功能受损，病理性骨折，脊柱不稳定甚至死亡[50]。不适宜采用手术的治疗，因为手术困难，脸上有许多重要的器官，对头，面部结构有严重破坏，放疗有敏感性，减少后遗症，可以达到根治目的。如今，调强放疗（IMRT），对放疗技术的改进，已大大取代了常规放疗[51]。自2006年以来，调强放疗得以广泛应用，它受益于计算机技术和影像技术，可有针对性的进行，将肿瘤看成一个照射野，一个三维适形，三维适形就是从X、Y，Z轴上三个方向与肿瘤保持一致，就是来源于三维适形的基础上，再加上一个剂量适形，剂量适形就是有些肿瘤里

赴?２涣挤从Γ夯颊叱鱿中墓δ懿?全，血小板减少，贫血等。帕尼单克隆抗体（panitumumab），由安进公司及Abgenix公司研发，是第一个完全人源化单抗，没有任何鼠蛋白，2005年被FDA批准上市。属于IgG2单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性。用于治疗化疗失败的，转移后的结直肠癌，最严重的副作用包括腹痛，肺纤维化，严重皮肤疹等。由于它是完全人源化的单抗，可减少患者的过敏反应，变态反应，输液反应等。目前，单克隆抗体的主要问题是高免疫原性，低产量，高成本和低稳定性，单克隆抗体的耐药性和副作用也限制了癌症的治疗。图1.7单克隆抗体代表药物赫赛汀1.5.2代表性小分子药物目前，小分子EGFR-TKIs，已为选择性抗癌药的主要靶标，阻断胞质ATP结合位点EGFR激酶，其副作用风险大大降低。在1994年，首次由Fry等人，研究了4-苯胺喹唑啉（PD153035），对其进行测试，发现可为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂[64]。在人类临床试验中，两种密切相关的喹唑啉结构的EGFR抑制剂：吉非替尼


本文编号：3484359