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内质网应激调控YIPF2的分子机制

发布时间:2021-11-19 13:52
  随着癌症发病率的急剧增加,寻找有效治疗癌症的方法已经成为科研上和医学上一个急需解决的难题。目前,肺癌已经成为世界上死亡率最高的癌症类型,因此,能够快速找到肺癌治疗的有效方法已经成为所有人密切关注的事情。近年来,TRAIL(TNF-related apoposis-inducing ligand)及其受体介导的肿瘤细胞凋亡机制的研究已经成为热点。TRAIL受体(TRAIL receptor)属于肿瘤坏死因子受体超家族,通常主要包括4个成员:TNFRSF10A(Death Receptor 4,DR4),TNFRSF10B(DR5),TNFRSF10C(Decoy Receptor 1,DcR1),TNFRSF10D(Decoy Receptor 2,DcR2)。TRAIL受体通过胞内段的死亡结构域来完成细胞凋亡的发生。细胞膜上的死亡受体与配体TRAIL结合后引起三聚体化,受体分子胞内段与FADD及CASP8形成DISC复合体,顺序激活启动CASP8和效应CASP3,诱导细胞凋亡。YIPF2属于YIP1家族蛋白,具有316个氨基酸组成,它具有三个结构域:N端游离在胞质内、一个连续的五次跨膜... 

【文章来源】:山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】:79 页

【学位级别】:硕士

【部分图文】:

内质网应激调控YIPF2的分子机制


图1.YIPF2结构示意图??

模式图,信号通路,模式图,磷酸化


?山东大学硕士学位论文???达,比如调控相关蛋白质的分癣DNA损伤以及修复等等[28%。第二条信号途??径由PERK蛋白的活化而发生,与IRE1蛋白一样,PERK在正常情况下与BiP??结合而保持一种失活的状态,但是当发生ER?Stress时,PERK则与BiP进行解??离,然后PERK则会二聚体化和交叉磷酸化,因此被激活,进而引起翻译起始??因子eIF2a的第51位丝氨酸发生磷酸化,进而使蛋白质的合成停止。另外,被??磷酸化的eIF2a会有选择性的增强对转录因子ATF4的mRNA进行翻译,然后??ATF4则会进入细胞核中发挥其功能,来维持内质网的稳态[354()]。第三条途径是??通过ATF6来完成,它最开始是被当作内质网中的跨膜蛋白而被产生,并不能??激活细胞核内基因转录的发生,但在发生ER?stress时,ATF6会进入到高尔基??体内,S1P和S2P蛋白酶裂解会使其活性被激活,进而转位进入到细胞核内进??行调控ER?stress中UPR靶分子基因的转录水平[4144](图2)。??(fill??IRE1a?(pI|p)?PERK?I?ATF6??sL??XBP1?mRNA?———一??I?f?ATF4?)?ATF6??z?一??Nucleus?j?^?★?、、??f?99^?)??\?一?^?/??、????、、'?-’??图2.?UPR信号通路模式图??11??

示意图,核苷酸,氨基酸序列,移码突变


tein?1)是?X?盒结合蛋白,在?ER?stress?中,XBP1U??被剪切后产生XBP1S[4547],该剪切将XBP1U中第541位至566位核苷酸剪切??掉,导致XBP1S的编码区发生移码突变[48],从而产生反激活结构域,缺乏反激??活结构域的XBP1U生命周期非常短,可被泛素依赖或非依赖的降解机制所降??解。另外,该移码突变导致XBPlUmRNA中原来的位于第834位至第836位??核苷酸的终止密码子变为XBPISmRNA中第1179位至第1181位的终止密码子??(图3.A)。因此,XBP1U与XBP1S最终具有相同的N末端,而C端却完全??不相同[48_49](图3.B)。XBP1U和XBP1S都含有碱性亮氨酸拉链(basicleucine??zipper,?bZIP)的DNA结合域和核定位结构域,而XBP1S因为含有反激活结??构域而相比于XBP1U更加稳定(图3.ChXBPlU可以作为负调控因子对XBP1S??发挥作用,并与XBP1S相互作用,促使其不进入细胞核而进入细胞质,导致蛋??白酶体调控的XBP1S的降解[5e]。??A?Start?Stop??codon?codon??1?49?541?566?834?1?820??XBP1U?(NM一005080}?hH?H?1?I??gcagcactcagactacgtgcacctct??1?splicing??Stop??codon?.?codon??1?49?A?1179?1794??XBP1S?(NM_001079539)?hH?\)?1?1??B?1?261??XBP1U?(NP_005071)?

【参考文献】:
期刊论文
[1]过表达XBP-1的不同剪切体对骨髓瘤细胞分化的影响[J]. 邹剑峰,姜华,侯健.  中国实验血液学杂志. 2010(05)



本文编号:3505178

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