芹菜素衍生物的制备及其抗非酒精性脂肪性肝炎的作用研究

发布时间：2017-05-09 08:07

  本文关键词：芹菜素衍生物的制备及其抗非酒精性脂肪性肝炎的作用研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)作为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的一种,以其患病率高、低龄化发病趋势,越来越受到重视。“二次打击”学说认为,胰岛素抵抗、氧化应激和脂质过氧化损伤是NASH发生和发展的主要机制。芹菜素具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌等多种药理作用,提示其可能在治疗NASH疾病方面具有一定的作用。然而,芹菜素的水溶性和脂溶性均不理想,这可能极大地限制了其在人体内的吸收和分布,不利于药效的发挥。本论文开展了以改善芹菜素分子溶解性能为主要目的结构修饰工作,并重点就芹菜素及其相关衍生物抗NASH的体内外活性展开研究,以寻求NASH治疗的新途径,具体研究结果如下：(1) 芹菜素衍生物制备工艺研究,优选合成了收率相对较高、性质稳定或溶解性能相对较好的芹菜素磺化衍生物、8-二甲氨基甲基取代芹菜素衍生物、8-甲基哌嗪甲基取代芹菜素衍生物、6,8-二吗啉甲基取代芹菜素衍生物,并进行了结构确认,以便开展后续活性测试；(2) 芹菜素及其衍生物体外活性研究,利用FFA诱导的L02细胞NASH模型对待测衍生物开展测试。结果显示,芹菜素尤其是其衍生物D可在一定程度上降低NASH细胞TNF-a和IL-8的含量,并提高Glut-4和IR的含量,从而改善模型细胞的炎症反应水平及胰岛素抵抗现象,并可减少细胞内脂质的沉积,提示可能具有进一步研究的价值；(3) 芹菜素及其衍生物的体内活性研究,利用高糖高脂饲料诱导的大鼠NASH模型对待测衍生物开展测试。结果提示,芹菜素及其衍生物可对模型大鼠的部分指标,包括血清INS/FFA/MDA/TNF-α、肝脏SOD以及脂肪沉积等发挥一定程度的改善作用；其中的芹菜素和衍生物A具有较广泛和突出的抗NASH作用,并以衍生物A效果最为显著,提示可能具有进一步开发的潜力。通过以上各项试验,本论文通过对芹菜素结构的适当修饰及体内外活性测试,筛选出对改善NASH具有一定程度潜在活性的衍生物,为研发相关药物提供研究基础。
【关键词】：非酒精性脂肪性肝炎 芹菜素衍生物 胰岛素抵抗 炎症反应 脂质沉积 氧化应激
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R283.6;R285
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-7
• Abstract7-8
• 缩略词表8-11
• 第1章 绪论11-21
• 1.1 非酒精性脂肪性肝炎研究概况11-14
• 1.2 芹菜素药理作用研究概况14-16
• 1.3 芹菜素相关结构修饰研究概况16-17
• 1.4 非酒精性脂肪肝体内外疾病模型研究概况17-18
• 1.5 本论文的研究目的和主要内容18-21
• 第2章 芹菜素衍生物的合成工艺研究21-26
• 第一节 材料和方法21-23
• 2.1.1 实验材料21-22
• 2.1.2 实验仪器22
• 2.1.3 实验方法22-23
• 第二节 结果与讨论23-25
• 本章小结25-26
• 第3章 芹菜素衍生物体外活性研究26-36
• 第一节 材料和方法26-28
• 3.1.1 实验材料26-27
• 3.1.2 实验仪器27
• 3.1.3 实验方法27-28
• 第二节 结果和讨论28-35
• 3.2.1 MTT法检测衍生物对L02细胞生长抑制率的影响28-30
• 3.2.2 药物对FFA诱导的L02细胞NASH模型脂变率的影响30-31
• 3.2.3 药物对FFA诱导的L02细胞NASH模型的GLUT-4、TNF-α、IL-8和IR含量的影响31-35
• 本章小结35-36
• 第4章 芹菜素及其衍生物改善大鼠非酒精性脂肪性肝炎的活性研究36-60
• 第一节 材料和方法36-45
• 4.1.1 实验材料36-37
• 4.1.2 实验仪器37
• 4.1.3 实验方法37-45
• 第二节 结果和讨论45-57
• 4.2.1 一般观察指标结果45-46
• 4.2.2 血清生化指标和细胞因子检测结果46-52
• 4.2.3 肝组织匀浆各指标检测结果52-53
• 4.2.4 肝组织病理切片HE染色检测结果及新鲜肝脏情况53-57
• 4.2.4.2 新鲜肝脏情况56-57
• 本章小结57-60
• 第5章 总结和展望60-61
• 参考文献61-69
• 综述69-79
• 参考文献74-79
• 作者简历79

【参考文献】

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本文编号：352135