木脂素类化合物对囊性纤维化跨膜传导调节因子的激活作用

发布时间：2017-05-19 23:04

  本文关键词：木脂素类化合物对囊性纤维化跨膜传导调节因子的激活作用，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：将中草药中分离提取的天然小分子化合物用于新药的开发因其安全性高毒副作用小等优点成为药物研发十分具有潜力的领域。木脂素(lignan)是一类自然界分布很广的小分子化合物,有抗肿瘤、抗病毒、保护肝脏、抗氧化、血小板活化因子拮抗活性等多种生物活性。虽然木脂素类化合物在体内的作用靶点很多,但CFTR氯离子通道作为木脂素类化合物的分子靶点并不十分明确。囊性纤维化跨膜电导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是一种依赖cAMP调节的氯离子通道。CFTR在体内分布表达十分广泛,参与调节电解质及许多液体的转运。CFTR的功能障碍会导致多种疾病产生,如囊性纤维化(CF)、慢性胰腺炎(CP)、习惯性便秘、多囊肾病(PKD)和干眼病等。因此从中药单体化合物中寻找小分子激活剂或抑制剂对于CF及其它与囊性纤维化跨膜调节因子相关疾病的机理研究和治疗都具有十分重要的价值。本实验研究四种木脂素类化合物:kobusin、松树酯醇二甲醚、表木兰脂素A和木兰脂素对CFTR氯离子通道的激活作用。利用对卤族元素高度敏感的细胞荧光测定模型,实验发现以上四种化合物都能以浓度依赖的方式激活wt-CFTR氯离子通道。kobusin、松树酯醇二甲醚、表木兰脂素A、木兰脂素的半最大效应浓度(EC50)分别约是10μM、20μM、100μM、50μM。kobusin、松树酯醇二甲醚和表木兰脂素A的激活作用都能被CFTR特异性抑制剂CFTRinh-172和GlyH-101抑制,并且这种激活是快速、可逆的,通过初步研究表明它们可能是直接与囊性纤维化跨膜调节因子作用从而激活通道活性的。四种木脂素类化合物也都能不同程度的激活突变型ΔF508-CFTR氯离子通道的活性。四种木脂素类化合物都能刺激大鼠结肠粘膜产生跨膜氯离子短路电流;在小鼠气管粘膜下腺液体分泌实验中,它们都能刺激小鼠气管粘膜下腺液体分泌,进一步证明它们都是CFTR氯离子通道的有效激活剂。实验结果为将木脂素类化合物开发成为治疗CFTR相关疾病的药物提供了基础。
【关键词】：囊性纤维化跨膜传导调节因子 木脂素 氯离子转运 激活剂
【学位授予单位】：辽宁师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R285
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 1 绪论7-21
• 1.1 天然化合物在药物发现中的作用7-8
• 1.2 辛夷的概述8
• 1.3 木脂素类化合物的概述8-11
• 1.3.1 木脂素类化合物的种类9
• 1.3.2 木脂素的主要生理功能9-11
• 1.4 CFTR的概述11-18
• 1.4.1 CFTR的结构与功能11-12
• 1.4.2 CFTR的分布与生理功能12-13
• 1.4.3 与CFTR相关的疾病13-15
• 1.4.4 CFTR的突变类型15-17
• 1.4.5 CFTR激活剂和抑制剂17-18
• 1.5 氯离子通道18-19
• 1.5.1 钙激活氯离子通道18-19
• 1.6 本研究的内容19-21
• 2 实验材料与方法21-25
• 2.1 实验材料21
• 2.1.1 细胞21
• 2.1.2 实验动物21
• 2.1.3 主要试剂21
• 2.1.4 主要设备21
• 2.2 实验方法21-25
• 2.2.1 细胞荧光测定模型21-22
• 2.2.2 对TMEM16A作用的测定方法22-23
• 2.2.3 小鼠气管粘膜下腺液体分泌速度的光学测定23
• 2.2.4 大鼠结肠粘膜的短路电流测定方法23-24
• 2.2.5 数据统计分析24-25
• 3 结果与分析25-38
• 3.1 木脂素类化合物对野生型CFTR Cl-通道激活作用分析25-26
• 3.2 木脂素类化合物对野生型CFTR Cl-通道的特异性分析26-27
• 3.3 木脂素类化合物的动力学和可逆性分析27-28
• 3.4 木脂素类化合物激活野生型CFTR Cl-通道通道的作用机制28-31
• 3.4.1 木脂素类化合物对CFTR激活的FSK依赖28-29
• 3.4.2 木脂素类化合物对CFTR激活的FSK和IBMX相加作用29-30
• 3.4.3 木脂素类化合物对CFTR激活的genistein协同作用30-31
• 3.5 木脂素类化合物对 ΔF508突变型CFTR的激活作用31-32
• 3.6 木脂素类化合物对大鼠结肠粘膜短路电流的激活32-35
• 3.7 木脂素类化合物对小鼠气管粘膜下腺液体分泌的刺激35-37
• 3.8 木脂素类化合物对TMEM16A的作用37-38
• 4 讨论38-40
• 4.1 木脂素类化合物生物活性的新发现38
• 4.2 四种木脂素类化合物激活CFTR氯离子通道的机制38-39
• 4.3 kobusin既是CFTR的激活剂又是TMEM16A的抑制剂39-40
• 结论40-41
• 本论文创新点41-42
• 参考文献42-48
• 致谢48

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