TCDCA对TGR5受体介导的cAMP-PKA-CREB信号转导通路的影响
发布时间：2021-06-24 22:58
牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid,TCDCA）作为胆汁酸（bile acids,BAs）的主要活性成分之一,可通过多种信号通路对炎症与免疫功能发挥调节作用;然而,TCDCA是否经由TGR5受体介导cAMP-PKA-CREB及Raf-1-CREB信号通路发挥抗炎免疫调节作用的分子机制尚不清楚。为此,本研究采用肺癌细胞H1299为研究对象,通过构建TGR5基因敲低H1299细胞（TGR5 knockdown,TGR5-KD）开展了TCDCA对cAMP含量、PKA及CREB基因和蛋白表达量影响的研究,旨在深入揭示TCDCA是否能够激活TGR5受体,进而调节cAMP、PKA及CREB信号分子;采用大鼠肺泡巨噬细胞NR8383作为研究对象,开展了 TCDCA对cAMP-PKA-CREB与Raf-1-CREB信号通路及NR8383细胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及IL-12影响的研究,旨在阐明TCDCA是否通过TGR5受体介导的PKA-CREB及Raf-1-CREB信号通路发挥抗炎免疫调节作用。具体的研究内容如下:（1）TCDCA对TGR5受体...
【文章来源】：内蒙古农业大学内蒙古自治区
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１胆汁酸的生物合成和分子式??Ｆｉｇ．?１?Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ａｎｄ?ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｆｏｒｍｕｌａ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??
?内蒙古农业大学博士学位论文?３??广柄＇??Ｕｖｅｆ－ｊＰ＾??＆ｒｎ?ｄ？ｃＴ－ａ?Ｔｕｂｅｒ??—丄?Ｏｕｏｄｅ＿??Ｄｕｏｄｅｎｕｍ?—?乂?＇?］?｜??ＧａＭｂｔａｄｄｅｒ??Ｊｕｉｉｅ２?＾ｉＬ＾Ｂｉｔｅ?ｄｕｃｔ??Ｕ??＾＾ｐ－ｕｖｅｒ??Ｏｏｎｏｒ?ｒａｔ?Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ?ｒａｔ??图２胆汁酸的肝肠循环??Ｆｉｇ．２?Ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??１．１．２胆汁酸的作用??１．１．２．?１胆汁酸的抗炎作用??胆汁酸的抗炎作用研究结果显示，胆汁酸可以抵抗全氟异丁烯所引起的组??织水肿，胆汁酸表面活性越强，其抗炎作用越强，这主要是由于胆汁酸通过表??面活性作用影响组织蛋白的带电基团，从而通过蛋白之间的相互作用发挥抗炎??作用［１８］。结合型胆汁酸ＴＣＤＣＡ通过抑制佐剂性关节炎（ａｄｊｕｖａｎｔ?ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，??ＡＡ）模型大鼠成纤维样滑膜细胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ?ｌｉｋｅ?ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ，ＦＬＳ）和小鼠腹??腔巨嗤细胞（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，?ＰＭＯ）中核因子－ｋＢ?（ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ??Ｂ，ＮＦ－ｋＢ）的表达，进一步抑制大鼠血清和滑膜组织ＦＬＳ和ＰＭ〇中肿瘤坏死??因子－ａ?（ｔｕｍｏｒ?ｎｅｃｒｏｓｉｓ?ｆａｃｔｏｒ?ａ，ＴＮＦ－ａ）、白细胞介素－ｌｐ?（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?ｉｐ，ＩＬ－??ｉｐ）、白细胞介素－６?（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?６，ＩＬ－６）的表达，从而发挥了抗炎作用??在胆管结扎（ｂｉｌｅ?ｄｕｃｔ?ｌｉｇａｔｉｏｎ，?ＢＤＬ）的小鼠中，疏水性胆
节作用??延伸至其他的免疫细胞，如ＤＣｓ［２２］。在巨噬细胞中，胆汁酸上调白细胞介素－１０??（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１０，ＩＬ－１０）和下调促炎因子?ＩＬ－６?及干扰素－ｙ?（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ?ｙ，ＩＮＦ－??ｙ）；另外一方面，胆汁酸在ＤＣｓ细胞中下调ＴＮＦ－ａ和白细胞介素－１２??（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１２，ＩＬ－１２）；然而，在自然杀伤性细胞（ｎａｔｕｒａｌ?ｋｉｌｌｅｒ?ｃｅｌｌｓ，??ＮＫｓ）中，胆汁酸降低骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）的表达［２２］（如图３）。??ＭａｍｂａｔｅＬＭｌ，詉?‘?＇??ｍｍ?ｃｏｉｉｂ－?ｌｙ？?ｊｉＢＨＢＢＢｉｉＢＦ?ｃｏｎｂ＊?ｌ??ａ?ＣＣＲ７－Ｃ０３８＊?ｃｍ?￡ｇｒ２＊??－＼?０＾／＾°??Ｕ?Ｂｉｔｅ?ａｃｉｄｓ??，＼??：＇＼一！冬Ｖ?７／??１?：、一??ｃｏｎ?Ｓ?％?、一＾??＾?小?ＴＮＦａ?Ｕ?、?Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ??４，１１－１２?／??３?？?￣圓靈馨ｉ?１瞧Ｉ?１??ｇｐ拟ｍｕ?ｍ?ｍｎｂ?ｃ〇３Ｂ?ｃｃｒ？?ｉｇｔｉ?ｍｍ?ｅｍｕ?ｅｒｎｓｂ?ｃ〇３??图３胆汁酸的免疫调节作用示意图??Ｆｉｇ．３?Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ?ｅｆｆｅｃｔｓ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??１．?１．?２．?３胆汁酸对细胞凋亡的作用??胆汁酸对细胞调亡作用的研究结果显示，ＬＣＡ激活线粒体／半胱氨酸蛋白??酶?９?（ｃｙｓｔｅｉｎｅ?ａｓｐａｒｔｉｃ?ａｃｉｄ?ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｃａｓｐａｓｅ－９）信号通路导致直肠癌细??胞系凋亡［Ｍ。ＴＣＤＣＡ抑制小鼠巨噬细胞系ＲＡＷ２６４．７的凋亡［２
【参考文献】：
期刊论文
[1]IL-23在变应性鼻炎小鼠模型中的作用及机制的研究[J]. 刘阳,余海静,刘争. 中国免疫学杂志. 2016(11)
[2]组蛋白磷酸化参与学习记忆调控的分子机制[J]. 刘晓亚,高灿. 生物化学与生物物理进展. 2016(09)
[3]Gαi/o偶联受体介导的腺苷酸环化酶“超敏化”研究进展[J]. 徐如强,Val J.Watts. 药学学报. 2016(09)
[4]牛磺鹅去氧胆酸对小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞凋亡的影响[J]. 张文,王建光,李金莲,赵孝民,陈正涛,周川,石有斐. 中国畜牧兽医. 2016(07)
[5]炎症免疫反应软调节[J]. 魏伟. 中国药理学通报. 2016(03)
[6]牛磺鹅去氧胆酸对TGR5介导的NR8383细胞TNF-ɑ的影响[J]. 王旭,张子英,李培锋. 中国兽医学报. 2016(01)
[7]胆汁酸膜受体TGR5对高糖培养的大鼠肾小球系膜细胞FN、TGF-β1的调控作用[J]. 熊凤霄,杨志英,王少贵,陈诚,黄河清. 中国药理学通报. 2016(01)
[8]牛磺胆酸对TGR5介导的HEK-293T和NR8383细胞cAMP的影响[J]. 张子英,李培锋,史琳凯,刘倩,王彩云. 内蒙古农业大学学报(自然科学版). 2015(01)
[9]基因编辑技术在基因治疗中的应用进展[J]. 季海艳,朱焕章. 生命科学. 2015(01)
[10]肝硬化合并胆结石的发病机制探讨[J]. 刘力宾,王丽英,田月丽,刘世艳,古春昱. 中国实验诊断学. 2014(05)
博士论文
[1]TCDCA对免疫细胞中TGR5介导的凋亡相关信号转导通路的影响[D]. 王旭.内蒙古农业大学 2017
[2]TCA对TGR5介导的NR8383细胞TNF-α和IL-1β信号通路的影响[D]. 张子英.内蒙古农业大学 2015
[3]TCDCA与糖皮质激素受体的相互作用及其对活化蛋白-1的影响[D]. 李磊.内蒙古农业大学 2014
[4]TCDCA对佐剂性关节炎模型大鼠的治疗作用及其作用机制研究[D]. 刘明强.内蒙古农业大学 2012
[5]PKA-CREB和p38MAPK-ATF2通路调控DNA polβ表达在食管癌中的作用[D]. 赵继敏.郑州大学 2009
[6]TCDCA抗炎免疫药理学及药代动力学研究[D]. 何秀玲.内蒙古农业大学 2006
硕士论文
[1]淫羊藿苷治疗EAE对CREB及雌激素相关肿瘤诱发因素的影响及其机制研究[D]. 张凤.广东药科大学 2018
[2]TCDCA对NR8383细胞中TGR5介导的Ca2+-CaM信号途径的影响[D]. 王旭东.内蒙古农业大学 2015
[3]TCDCA与TGR5相互作用的研究[D]. 史琳凯.内蒙古农业大学 2014
[4]TCDCA对TGR5介导的信号通路中cAMP含量的影响[D]. 刘倩.内蒙古农业大学 2014
[5]牛磺鹅去氧胆酸对抗糖皮质激素不良反应的研究[D]. 王丛丛.山东农业大学 2011
[6]牛磺胆酸的解热镇痛作用及其作用机理的研究[D]. 郝文利.内蒙古农业大学 2006
[7]牛磺酸鹅去氧胆酸的提取及其药理作用研究[D]. 斯琴.内蒙古农业大学 2002
[8]胆酸的抗炎作用及对呼吸系统的药理作用和组织学影响[D]. 曹金山.内蒙古农业大学 2001
本文编号：3247982
【文章来源】：内蒙古农业大学内蒙古自治区
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１胆汁酸的生物合成和分子式??Ｆｉｇ．?１?Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ａｎｄ?ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｆｏｒｍｕｌａ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??
?内蒙古农业大学博士学位论文?３??广柄＇??Ｕｖｅｆ－ｊＰ＾??＆ｒｎ?ｄ？ｃＴ－ａ?Ｔｕｂｅｒ??—丄?Ｏｕｏｄｅ＿??Ｄｕｏｄｅｎｕｍ?—?乂?＇?］?｜??ＧａＭｂｔａｄｄｅｒ??Ｊｕｉｉｅ２?＾ｉＬ＾Ｂｉｔｅ?ｄｕｃｔ??Ｕ??＾＾ｐ－ｕｖｅｒ??Ｏｏｎｏｒ?ｒａｔ?Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ?ｒａｔ??图２胆汁酸的肝肠循环??Ｆｉｇ．２?Ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??１．１．２胆汁酸的作用??１．１．２．?１胆汁酸的抗炎作用??胆汁酸的抗炎作用研究结果显示，胆汁酸可以抵抗全氟异丁烯所引起的组??织水肿，胆汁酸表面活性越强，其抗炎作用越强，这主要是由于胆汁酸通过表??面活性作用影响组织蛋白的带电基团，从而通过蛋白之间的相互作用发挥抗炎??作用［１８］。结合型胆汁酸ＴＣＤＣＡ通过抑制佐剂性关节炎（ａｄｊｕｖａｎｔ?ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，??ＡＡ）模型大鼠成纤维样滑膜细胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ?ｌｉｋｅ?ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ，ＦＬＳ）和小鼠腹??腔巨嗤细胞（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，?ＰＭＯ）中核因子－ｋＢ?（ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ??Ｂ，ＮＦ－ｋＢ）的表达，进一步抑制大鼠血清和滑膜组织ＦＬＳ和ＰＭ〇中肿瘤坏死??因子－ａ?（ｔｕｍｏｒ?ｎｅｃｒｏｓｉｓ?ｆａｃｔｏｒ?ａ，ＴＮＦ－ａ）、白细胞介素－ｌｐ?（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?ｉｐ，ＩＬ－??ｉｐ）、白细胞介素－６?（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?６，ＩＬ－６）的表达，从而发挥了抗炎作用??在胆管结扎（ｂｉｌｅ?ｄｕｃｔ?ｌｉｇａｔｉｏｎ，?ＢＤＬ）的小鼠中，疏水性胆
节作用??延伸至其他的免疫细胞，如ＤＣｓ［２２］。在巨噬细胞中，胆汁酸上调白细胞介素－１０??（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１０，ＩＬ－１０）和下调促炎因子?ＩＬ－６?及干扰素－ｙ?（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ?ｙ，ＩＮＦ－??ｙ）；另外一方面，胆汁酸在ＤＣｓ细胞中下调ＴＮＦ－ａ和白细胞介素－１２??（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１２，ＩＬ－１２）；然而，在自然杀伤性细胞（ｎａｔｕｒａｌ?ｋｉｌｌｅｒ?ｃｅｌｌｓ，??ＮＫｓ）中，胆汁酸降低骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）的表达［２２］（如图３）。??ＭａｍｂａｔｅＬＭｌ，詉?‘?＇??ｍｍ?ｃｏｉｉｂ－?ｌｙ？?ｊｉＢＨＢＢＢｉｉＢＦ?ｃｏｎｂ＊?ｌ??ａ?ＣＣＲ７－Ｃ０３８＊?ｃｍ?￡ｇｒ２＊??－＼?０＾／＾°??Ｕ?Ｂｉｔｅ?ａｃｉｄｓ??，＼??：＇＼一！冬Ｖ?７／??１?：、一??ｃｏｎ?Ｓ?％?、一＾??＾?小?ＴＮＦａ?Ｕ?、?Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ??４，１１－１２?／??３?？?￣圓靈馨ｉ?１瞧Ｉ?１??ｇｐ拟ｍｕ?ｍ?ｍｎｂ?ｃ〇３Ｂ?ｃｃｒ？?ｉｇｔｉ?ｍｍ?ｅｍｕ?ｅｒｎｓｂ?ｃ〇３??图３胆汁酸的免疫调节作用示意图??Ｆｉｇ．３?Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ?ｅｆｆｅｃｔｓ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??１．?１．?２．?３胆汁酸对细胞凋亡的作用??胆汁酸对细胞调亡作用的研究结果显示，ＬＣＡ激活线粒体／半胱氨酸蛋白??酶?９?（ｃｙｓｔｅｉｎｅ?ａｓｐａｒｔｉｃ?ａｃｉｄ?ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｃａｓｐａｓｅ－９）信号通路导致直肠癌细??胞系凋亡［Ｍ。ＴＣＤＣＡ抑制小鼠巨噬细胞系ＲＡＷ２６４．７的凋亡［２
【参考文献】：
期刊论文
[1]IL-23在变应性鼻炎小鼠模型中的作用及机制的研究[J]. 刘阳,余海静,刘争. 中国免疫学杂志. 2016(11)
[2]组蛋白磷酸化参与学习记忆调控的分子机制[J]. 刘晓亚,高灿. 生物化学与生物物理进展. 2016(09)
[3]Gαi/o偶联受体介导的腺苷酸环化酶“超敏化”研究进展[J]. 徐如强,Val J.Watts. 药学学报. 2016(09)
[4]牛磺鹅去氧胆酸对小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞凋亡的影响[J]. 张文,王建光,李金莲,赵孝民,陈正涛,周川,石有斐. 中国畜牧兽医. 2016(07)
[5]炎症免疫反应软调节[J]. 魏伟. 中国药理学通报. 2016(03)
[6]牛磺鹅去氧胆酸对TGR5介导的NR8383细胞TNF-ɑ的影响[J]. 王旭,张子英,李培锋. 中国兽医学报. 2016(01)
[7]胆汁酸膜受体TGR5对高糖培养的大鼠肾小球系膜细胞FN、TGF-β1的调控作用[J]. 熊凤霄,杨志英,王少贵,陈诚,黄河清. 中国药理学通报. 2016(01)
[8]牛磺胆酸对TGR5介导的HEK-293T和NR8383细胞cAMP的影响[J]. 张子英,李培锋,史琳凯,刘倩,王彩云. 内蒙古农业大学学报(自然科学版). 2015(01)
[9]基因编辑技术在基因治疗中的应用进展[J]. 季海艳,朱焕章. 生命科学. 2015(01)
[10]肝硬化合并胆结石的发病机制探讨[J]. 刘力宾,王丽英,田月丽,刘世艳,古春昱. 中国实验诊断学. 2014(05)
博士论文
[1]TCDCA对免疫细胞中TGR5介导的凋亡相关信号转导通路的影响[D]. 王旭.内蒙古农业大学 2017
[2]TCA对TGR5介导的NR8383细胞TNF-α和IL-1β信号通路的影响[D]. 张子英.内蒙古农业大学 2015
[3]TCDCA与糖皮质激素受体的相互作用及其对活化蛋白-1的影响[D]. 李磊.内蒙古农业大学 2014
[4]TCDCA对佐剂性关节炎模型大鼠的治疗作用及其作用机制研究[D]. 刘明强.内蒙古农业大学 2012
[5]PKA-CREB和p38MAPK-ATF2通路调控DNA polβ表达在食管癌中的作用[D]. 赵继敏.郑州大学 2009
[6]TCDCA抗炎免疫药理学及药代动力学研究[D]. 何秀玲.内蒙古农业大学 2006
硕士论文
[1]淫羊藿苷治疗EAE对CREB及雌激素相关肿瘤诱发因素的影响及其机制研究[D]. 张凤.广东药科大学 2018
[2]TCDCA对NR8383细胞中TGR5介导的Ca2+-CaM信号途径的影响[D]. 王旭东.内蒙古农业大学 2015
[3]TCDCA与TGR5相互作用的研究[D]. 史琳凯.内蒙古农业大学 2014
[4]TCDCA对TGR5介导的信号通路中cAMP含量的影响[D]. 刘倩.内蒙古农业大学 2014
[5]牛磺鹅去氧胆酸对抗糖皮质激素不良反应的研究[D]. 王丛丛.山东农业大学 2011
[6]牛磺胆酸的解热镇痛作用及其作用机理的研究[D]. 郝文利.内蒙古农业大学 2006
[7]牛磺酸鹅去氧胆酸的提取及其药理作用研究[D]. 斯琴.内蒙古农业大学 2002
[8]胆酸的抗炎作用及对呼吸系统的药理作用和组织学影响[D]. 曹金山.内蒙古农业大学 2001
本文编号：3247982
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/nykjbs/3247982.html
最近更新
教材专著
