狂犬病疫苗诱导的TLR4依赖的体液免疫应答机制
发布时间：2021-07-03 06:05
狂犬病是由狂犬病病毒（Rabies virus,RABV）损害宿主中枢神经系统（CNS）而引起的一种致命性人兽共患病。目前防治此病的最有效措施仍然是疫苗免疫,狂犬病疫苗诱导的体液免疫应答水平是评价免疫保护能力的关键性指标。TLR4分子表达于多种免疫细胞表面,在模式分子识别、信号通路激活、细胞因子释放和体液免疫应答等过程中起到重要作用。TLR4不仅识别细菌脂多糖（LPS）和多种病毒的结构蛋白,而且能够响应种类繁多的内源性预警分子（DAMPs）。常规树突状细胞（c DCs）是启动体液免疫应答的关键性抗原提呈细胞（APCs）,还没有研究报道c DCs亚群c DC1（CD8α+CD11b-）和c DC2（CD8α-CD11b+）的TLR4通路如何参与狂犬病疫苗诱导的免疫应答。本课题通过比较TLR4-/-型和野生型（WT）小鼠的免疫应答,研究了TLR4分子影响狂犬病疫苗诱导的体液免疫应答的多个指标,具体包括病毒中和抗体（VNA）水平、总Ig G滴度、免疫保护效果、c DCs成熟、c DC...
【文章来源】：华中农业大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：106 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
2017年人间狂犬病患者数量和占人口比例（WHO,2017）
狂犬病疫苗诱导的TLR4依赖的体液免疫应答机制31994;Wangetal2012;Zhangetal2016b)。G和L基因之间存在一段长度为423nt的伪基因（ψ），ψ不编码病毒复制所需的蛋白，RABV反向遗传系统将ψ序列替换为外源基因并不影响病毒增殖(Barkhouseetal2015;Oksayanetal2015;Schnelletal1994)。图1-2.RABV粒子模式图(WarrellandWarrell2004)Fig.1-2.ThediagramofRABVparticle(WarrellandWarrell2004)1.2.1核蛋白核蛋白（N）的特异性较高，常作为RABV鉴别诊断的靶标(何肖芳2019)。多聚体N蛋白具有高度规则的空间结构，能够通过T细胞非依赖性B细胞应答反应刺激B细胞增殖和分泌抗体(Koseretal2004)。N蛋白包裹RABV基因组构成N-RNA复合物再结合P和L蛋白形成RNP复合体。RNP复合体中的N蛋白能够诱导有效的辅助性T细胞（Thelpercells,Th）反应，诱导机体产生持久且强烈的病毒特异性的体液免疫应答反应(Heetal2006;MacGibenyetal2018;Realegenoetal2018)。功能正常的N蛋白具有多个磷酸化位点，去磷酸化后导致转录和复制的滞后(Wuetal2002)。RABV感染诱导热休克蛋白70（Heatshockprotein70,Hsp70）积聚在尼氏小体小体（Negribodies,NBs）并结合于N蛋白正向调控病毒转录和复制(Lahayeetal2012)。此外，Ni-CE毒株N蛋白通过干扰素调节因子3（Interferonregulatoryfactor3,IRF3）下调IFN-β表达，逃逸RIG-I激活及免疫监测(Masatanietal2010)。
狂犬病疫苗诱导的TLR4依赖的体液免疫应答机制72016;孙乐强2018)。CNS是免疫系统监控最薄弱区域，因为受到了“血脑屏障”的保护而成为机体免疫系统监控的“豁免区域”，CNS中的RABV很难被外周体液循环系统的VNA及抗病毒因子清除(贾香连2019)。图1-3.RABV感染人体模式图（WHO,2018）Fig.1-3.ThediagramofRABVinfectinghumanbody(WHO,2018)如同Rhabdoviridae的其他成员，RABV通过胞吞作用的低pH依赖性膜融合进入细胞。当G蛋白与三种RABV的细胞受体（NCAM、p75NTR和nAchR）之一结合时发生胞吞作用；RABV感染上皮细胞和运动神经元轴突是利用网格蛋白（Clathrin）依赖性受体介导的胞吞作用(Piccinottietal2013;PiccinottiandWhelan2016)。Gluska等人报道RABV与p75NTR结合并内化在酸性小泡中，劫持并操纵
【参考文献】：
期刊论文
[1]Gas chromatography-mass spectrometry method for determination of β-propiolactone in human inactivated rabies vaccine and its hydrolysis analysis[J]. Shuo Lei,Xun Gao,Yang Sun,Xiangyong Yu,Longshan Zhao. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2018(06)
[2]TLR4-HMGB1-, MyD88- and TRIF-dependent signaling in mouse intestinal ischemia/reperfusion injury[J]. Jie Wang,Gui-Zhen He,Yu-Kang Wang,Qian-Kun Zhu,Wei Chen,Tai Guo. World Journal of Gastroenterology. 2015(27)
[3]Genetic vaccination with Flt3-L and GM-CSF as adjuvants: Enhancement of cellular and humoral mmune responses that results in protective immunity in a murine model of hepatitis C virus infection[J]. Jens Encke,Jomo Bernardin,Jasmin Geib,Gocha Barbakadze,Raymond Bujdoso,Wolfgang Stremmel. World Journal of Gastroenterology. 2006(44)
博士论文
[1]压力应激导致血糖代谢紊乱的中枢神经环路机制[D]. 贾香连.中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院) 2019
[2]新型复合乳佐剂的制备及其在狂犬病疫苗中的运用和机制研究[D]. 刘泽.北京协和医学院 2019
[3]嗜神经病毒神经嗜性和毒性比较[D]. 孙乐强.华中农业大学 2018
[4]狂犬病病毒L蛋白K1685和K1829对病毒致病性和免疫逃避的作用及机制[D]. 田大勇.华中农业大学 2015
本文编号：3262022
【文章来源】：华中农业大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：106 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
2017年人间狂犬病患者数量和占人口比例（WHO,2017）
狂犬病疫苗诱导的TLR4依赖的体液免疫应答机制31994;Wangetal2012;Zhangetal2016b)。G和L基因之间存在一段长度为423nt的伪基因（ψ），ψ不编码病毒复制所需的蛋白，RABV反向遗传系统将ψ序列替换为外源基因并不影响病毒增殖(Barkhouseetal2015;Oksayanetal2015;Schnelletal1994)。图1-2.RABV粒子模式图(WarrellandWarrell2004)Fig.1-2.ThediagramofRABVparticle(WarrellandWarrell2004)1.2.1核蛋白核蛋白（N）的特异性较高，常作为RABV鉴别诊断的靶标(何肖芳2019)。多聚体N蛋白具有高度规则的空间结构，能够通过T细胞非依赖性B细胞应答反应刺激B细胞增殖和分泌抗体(Koseretal2004)。N蛋白包裹RABV基因组构成N-RNA复合物再结合P和L蛋白形成RNP复合体。RNP复合体中的N蛋白能够诱导有效的辅助性T细胞（Thelpercells,Th）反应，诱导机体产生持久且强烈的病毒特异性的体液免疫应答反应(Heetal2006;MacGibenyetal2018;Realegenoetal2018)。功能正常的N蛋白具有多个磷酸化位点，去磷酸化后导致转录和复制的滞后(Wuetal2002)。RABV感染诱导热休克蛋白70（Heatshockprotein70,Hsp70）积聚在尼氏小体小体（Negribodies,NBs）并结合于N蛋白正向调控病毒转录和复制(Lahayeetal2012)。此外，Ni-CE毒株N蛋白通过干扰素调节因子3（Interferonregulatoryfactor3,IRF3）下调IFN-β表达，逃逸RIG-I激活及免疫监测(Masatanietal2010)。
狂犬病疫苗诱导的TLR4依赖的体液免疫应答机制72016;孙乐强2018)。CNS是免疫系统监控最薄弱区域，因为受到了“血脑屏障”的保护而成为机体免疫系统监控的“豁免区域”，CNS中的RABV很难被外周体液循环系统的VNA及抗病毒因子清除(贾香连2019)。图1-3.RABV感染人体模式图（WHO,2018）Fig.1-3.ThediagramofRABVinfectinghumanbody(WHO,2018)如同Rhabdoviridae的其他成员，RABV通过胞吞作用的低pH依赖性膜融合进入细胞。当G蛋白与三种RABV的细胞受体（NCAM、p75NTR和nAchR）之一结合时发生胞吞作用；RABV感染上皮细胞和运动神经元轴突是利用网格蛋白（Clathrin）依赖性受体介导的胞吞作用(Piccinottietal2013;PiccinottiandWhelan2016)。Gluska等人报道RABV与p75NTR结合并内化在酸性小泡中，劫持并操纵
【参考文献】：
期刊论文
[1]Gas chromatography-mass spectrometry method for determination of β-propiolactone in human inactivated rabies vaccine and its hydrolysis analysis[J]. Shuo Lei,Xun Gao,Yang Sun,Xiangyong Yu,Longshan Zhao. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2018(06)
[2]TLR4-HMGB1-, MyD88- and TRIF-dependent signaling in mouse intestinal ischemia/reperfusion injury[J]. Jie Wang,Gui-Zhen He,Yu-Kang Wang,Qian-Kun Zhu,Wei Chen,Tai Guo. World Journal of Gastroenterology. 2015(27)
[3]Genetic vaccination with Flt3-L and GM-CSF as adjuvants: Enhancement of cellular and humoral mmune responses that results in protective immunity in a murine model of hepatitis C virus infection[J]. Jens Encke,Jomo Bernardin,Jasmin Geib,Gocha Barbakadze,Raymond Bujdoso,Wolfgang Stremmel. World Journal of Gastroenterology. 2006(44)
博士论文
[1]压力应激导致血糖代谢紊乱的中枢神经环路机制[D]. 贾香连.中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院) 2019
[2]新型复合乳佐剂的制备及其在狂犬病疫苗中的运用和机制研究[D]. 刘泽.北京协和医学院 2019
[3]嗜神经病毒神经嗜性和毒性比较[D]. 孙乐强.华中农业大学 2018
[4]狂犬病病毒L蛋白K1685和K1829对病毒致病性和免疫逃避的作用及机制[D]. 田大勇.华中农业大学 2015
本文编号：3262022
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