SIRT1在肥胖诱导的胰岛素抵抗及胎盘血管生成中的作用及机制研究
发布时间：2022-01-03 11:47
在养猪生产中,母猪保持适宜的体况是提高母猪群体繁殖性能和延长种用年限的重要保证,一方面,母猪妊娠期肥胖导致的胰岛素抵抗会降低泌乳期采食量,影响仔猪生长性能,并增加泌乳期母猪体储动员,延长断奶发情间隔;另一方面,妊娠期肥胖会促进脂质异位沉积到胎盘,增加胎盘脂质毒性,影响胎盘血管生成和胎儿发育。因此,控制好母猪妊娠期体脂沉积,提高围产期胰岛素敏感性,可能是缓解母猪过肥引起的繁殖效率下降的关键措施之一。沉默信息调节因子1（Silent information regulator 1,SIRT1）是NAD+依赖的蛋白质去乙酰化酶,在调控脂肪发育、能量代谢和炎症中具有重要作用。既往的研究发现,肥胖引发的炎症会抑制脂肪组织SIRT1表达,加剧胰岛素抵抗的发生,然而其中的具体分子机制仍不十分清楚,并且SIRT1在胎盘发育和胎盘血管生成中的作用也有待进一步探索。本研究一方面利用SIRT1敲除小鼠,探究SIRT1在肥胖引起的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗中的功能,并解析肥胖调控脂肪组织SIRT1表达的分子机制;另一方面,研究母猪妊娠期肥胖对胎盘SIRT1表达的影响,以及SIRT1在胎盘血...
【文章来源】：华中农业大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：143 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
二酰甘油（DAG）介导的脂质毒性（修改自Bodenetal2008）
图 1-2 神经酰胺介导的脂质毒性（修改自 Chaurasia et al 2015）。细胞中的神经酰胺累积会诱发代谢功能紊乱，一方面神经酰胺可以通过激活蛋白磷酸酶PP2A 和 PKC 降低 AKT/PKB 磷酸化从而抑制胰岛素信号。同时，神经酰胺可以诱发内质网应激，抑制线粒体脂肪酸氧化，并激活 NLRP3 炎症小体。Fig. 1-2 The mechanism of ceramide mediated lipotoxicity.Ceramide elicits metabolic dysfunction by several mechanisms. It inhibits AKT/PKB via theintermediaries PP2A and PKCz. Ceramides also induce ER stress, inhibit mitochondrial β-oxidation, and activate the NLRP3 inflammasome.3.4 妊娠期肥胖对胎盘脂毒性的影响在人类上的研究发现， 妊娠期肥胖会增加脂质沉积到胎盘组织中，引发胎盘脂质毒性，导致胎盘 ROS 水平升高，氧化应激增强(Hastie and Lappas 2014; Malti et al2014; Calabuig-Navarro et al 2017)。在生理状态下，ROS 对内皮细胞血管生成具有重要作用，可以引起 KLF8， Ets1，NFκB， Sp1，Sp3， STAT-3 和 Nrf2 等转录因
图 1-3 SIRT1 的酶学活性（修改自 Revollo and Li 2013）。Fig. 1-3 The enzymatic reaction catalyzed by SIRT1.Sirtuins 家族蛋白具有不同水平的 NAD+依赖性的去乙酰化活性，其中具有很强的去乙酰化活性，SIRT5-7只有很弱或者是比较强的选择性去乙酰而 SIRT4 只存在较弱的 ADP 核糖转移酶的活性(Gil and Guarente 2004; N2007)。SIRT1 是哺乳动物 Sirtuins 蛋白家族的成员中与酵母 SIR2 同源性最高参与了体内许多生理功能的调节，在糖脂代谢、细胞分化、炎症凋亡等进程着重要的作用(Frye 2000; Sauve et al 2006)。4.2 SIRT1 对肥胖和脂质代谢的影响如前文所述，肥胖是脂肪组织炎症反应和胰岛素抵抗的重要引发因素and Hotamisligil 2005;Stienstra et al 2011)。近年来的研究表明，SIRT1 可以
【参考文献】：
期刊论文
[1]妊娠母猪背膘过厚影响繁殖性能的机制及其营养调控技术研究[J]. 彭健. 饲料工业. 2018(19)
[2]体内研究脂肪酸摄取新方法的建立和评估[J]. 刘军,左国庆,阮雄中,陈压西,杨萍. 重庆医科大学学报. 2017(07)
[3]母猪妊娠末期背膘厚度对产仔性能和胎盘脂质氧化代谢的影响[J]. 徐涛,周远飞,蔡安乐,吴英慧,彭健. 动物营养学报. 2017(05)
[4]Improving efficiency of sow productivity: nutrition and health[J]. Sung Woo Kim,Alexandra C Weaver,Yan Bin Shen,Yan Zhao. Journal of Animal Science and Biotechnology. 2013(03)
[5]巨噬细胞M1/M2极化分型的研究进展[J]. 周宪宾,姚成芳. 中国免疫学杂志. 2012(10)
博士论文
[1]袋蛋白Rb1与锌指蛋白Bcl6调控干细胞成脂定向的功能及机制研究[D]. 胡小明.华中农业大学 2015
[2]miR-224、miR-146b、miR-215和miR-135a 对脂肪细胞分化和脂质代谢的作用研究[D]. 彭永东.华中农业大学 2014
[3]SIRT1调控Wnt信号通路影响间充质干细胞成脂定向的机制[D]. 周远飞.华中农业大学 2014
本文编号：3566220
【文章来源】：华中农业大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：143 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
二酰甘油（DAG）介导的脂质毒性（修改自Bodenetal2008）
图 1-2 神经酰胺介导的脂质毒性（修改自 Chaurasia et al 2015）。细胞中的神经酰胺累积会诱发代谢功能紊乱，一方面神经酰胺可以通过激活蛋白磷酸酶PP2A 和 PKC 降低 AKT/PKB 磷酸化从而抑制胰岛素信号。同时，神经酰胺可以诱发内质网应激，抑制线粒体脂肪酸氧化，并激活 NLRP3 炎症小体。Fig. 1-2 The mechanism of ceramide mediated lipotoxicity.Ceramide elicits metabolic dysfunction by several mechanisms. It inhibits AKT/PKB via theintermediaries PP2A and PKCz. Ceramides also induce ER stress, inhibit mitochondrial β-oxidation, and activate the NLRP3 inflammasome.3.4 妊娠期肥胖对胎盘脂毒性的影响在人类上的研究发现， 妊娠期肥胖会增加脂质沉积到胎盘组织中，引发胎盘脂质毒性，导致胎盘 ROS 水平升高，氧化应激增强(Hastie and Lappas 2014; Malti et al2014; Calabuig-Navarro et al 2017)。在生理状态下，ROS 对内皮细胞血管生成具有重要作用，可以引起 KLF8， Ets1，NFκB， Sp1，Sp3， STAT-3 和 Nrf2 等转录因
图 1-3 SIRT1 的酶学活性（修改自 Revollo and Li 2013）。Fig. 1-3 The enzymatic reaction catalyzed by SIRT1.Sirtuins 家族蛋白具有不同水平的 NAD+依赖性的去乙酰化活性，其中具有很强的去乙酰化活性，SIRT5-7只有很弱或者是比较强的选择性去乙酰而 SIRT4 只存在较弱的 ADP 核糖转移酶的活性(Gil and Guarente 2004; N2007)。SIRT1 是哺乳动物 Sirtuins 蛋白家族的成员中与酵母 SIR2 同源性最高参与了体内许多生理功能的调节，在糖脂代谢、细胞分化、炎症凋亡等进程着重要的作用(Frye 2000; Sauve et al 2006)。4.2 SIRT1 对肥胖和脂质代谢的影响如前文所述，肥胖是脂肪组织炎症反应和胰岛素抵抗的重要引发因素and Hotamisligil 2005;Stienstra et al 2011)。近年来的研究表明，SIRT1 可以
【参考文献】：
期刊论文
[1]妊娠母猪背膘过厚影响繁殖性能的机制及其营养调控技术研究[J]. 彭健. 饲料工业. 2018(19)
[2]体内研究脂肪酸摄取新方法的建立和评估[J]. 刘军,左国庆,阮雄中,陈压西,杨萍. 重庆医科大学学报. 2017(07)
[3]母猪妊娠末期背膘厚度对产仔性能和胎盘脂质氧化代谢的影响[J]. 徐涛,周远飞,蔡安乐,吴英慧,彭健. 动物营养学报. 2017(05)
[4]Improving efficiency of sow productivity: nutrition and health[J]. Sung Woo Kim,Alexandra C Weaver,Yan Bin Shen,Yan Zhao. Journal of Animal Science and Biotechnology. 2013(03)
[5]巨噬细胞M1/M2极化分型的研究进展[J]. 周宪宾,姚成芳. 中国免疫学杂志. 2012(10)
博士论文
[1]袋蛋白Rb1与锌指蛋白Bcl6调控干细胞成脂定向的功能及机制研究[D]. 胡小明.华中农业大学 2015
[2]miR-224、miR-146b、miR-215和miR-135a 对脂肪细胞分化和脂质代谢的作用研究[D]. 彭永东.华中农业大学 2014
[3]SIRT1调控Wnt信号通路影响间充质干细胞成脂定向的机制[D]. 周远飞.华中农业大学 2014
本文编号：3566220
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