蒽贝素对心脏骤停模型中心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

发布时间：2017-11-24 15:34

  本文关键词：蒽贝素对心脏骤停模型中心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

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【摘要】：目的：心脏骤停经心肺复苏术恢复自主循环后继发的缺血再灌注损伤是导致高死亡率及不良预后的重要因素之一,炎症反应在其中发挥关键作用。传统的具有抗炎作用的蒽贝素是天然存在的烷基取代羟苯醌,研究证实其存在抗氧化等多重效用,可以阻滞炎症反应中的重要调控通路NF-κB信号通路。心脏骤停后的传统治疗忽略了对炎症反应的合理调控,本研究旨在探讨蒽贝素能否通过抗炎作用有效降低心肌损伤、改善心功能,并探讨其心脏保护作用的可能机制。方法：(1)蒽贝素对新西兰大白兔心脏骤停模型中心肌缺血再灌注损伤的保护作用：将30只成年雄性新西兰大白兔随机分成3组：假手术组,CPR组和蒽贝素组。分别检测炎性因子(TNF-α, IL-1β和IL-6)、核因子.κB (NF-κB)p65、心脏肌钙蛋白(cTnI)的表达水平,监测家兔血流动力学改变,检测心肌坏死率,细胞凋亡指数(AI)以及组织学损伤程度。(2) 建立原代大鼠心肌细胞的缺血再灌注模型,阻断ERK通路后,检测心肌细胞凋亡程度。(3) ERK磷酸化介导蒽贝素在小鼠缺血再灌注模型中诱导的心肌保护作用及机制：随机将幼鼠离体心脏Langendorff灌流模型造模成功的离体心脏分成三组：K-H灌流组,蒽贝素灌流组和蒽贝素+PD98059灌流组。测量心肌梗塞面积、心脏血流动力学变化以及心肌收缩功能,并检测相关炎症通路调控蛋白水平。结果：蒽贝素有效的下调TNF-α, IL-1β及IL-6的表达至基础水平,并下调了血清cTnI表达水平,降低坏死率与细胞凋亡指数,降低了NF-κB p65表达水平。蒽贝素还改善了血流动力学,心肌形态与心肌功能。蒽贝素显著减少缺血再灌注小鼠的心肌梗塞率,通过PKG依赖的形式明显上调了ERK1/2的磷酸化水平,显著增强iNOS与eNOS蛋白的表达水平,ERK选择性抑制剂PD98059能阻断蒽贝素诱导的急性期和延迟性心肌保护作用。结论：蒽贝素显著降低缺血再灌注心脏中心肌细胞凋亡程度、改善了血流动力学和心肌功能,通过其抗炎作用有效的减轻心脏骤停后心肌缺血再灌注损伤,从而发挥保护心脏的作用；其保护作用的可能机制是通过阻滞炎症反应NF-κB信号通路,调节MAPK活化水平。
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.78;R-332

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本文编号：1222763